Capecitabina Sun Pharma

Câncer de mama

• Capecitabina em combinação com docetaxel é indicada para o
  tratamento de pacientes com câncer de mama com metástases (focos de
  células cancerosas distantes do foco primário), após falha da
  quimioterapia com antraciclina.
• Capecitabina como tratamento único é indicada para o tratamento
  de pacientes com câncer de mama com metástases que não tenham
  apresentado resposta satisfatória a regimes de quimioterapia com
  paclitaxel e antraciclina ou para pacientes com resistência a
  paclitaxel e que não possam receber antraciclina, como pacientes
  que receberam doses cumulativas de 400 mg/m² de
  doxorrubicina ou equivalente. Define-se resistência como progressão
  da doença na vigência do tratamento, com ou sem resposta inicial,
  ou recorrência em até 6 meses do término do tratamento adjuvante
  com antraciclina ou regimes com antraciclina.

Câncer colorretal

• Capecitabina é indicada para o tratamento adjuvante de
  pacientes com câncer colorretal.
• Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha para
  pacientes com câncer de colorretal com metástases.
• Capecitabina combinada com oxaliplatina ou combinada com
  oxaliplatina e bevacizumabe é indicada para tratamento de primeira
  linha de câncer colorretal metastático. Capecitabina também pode
  ser combinada com oxaliplatina para o tratamento de segunda linha
  do câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados
  com irinotecano em combinação com um regime de fluoropirimidina
  como terapia de primeira linha.

Câncer gástrico

Capecitabina é indicada como tratamento de primeira linha para
pacientes com câncer gástrico em estágio avançado, desde que
associada com compostos de platina, como a cisplatina ou
oxaliplatina.

Como o Capecitabina – Sun Pharma funciona?

Capecitabina interrompe o crescimento das células tumorais ou
cancerígenas (agente citostástico).

Contraindicação do Capecitabina – Sun
Pharma

Você não deve tomar capecitabina caso apresente alergia
conhecida a qualquer um de seus componentes ou medicamentos à base
de fluoropirimidinas e fluoruracila.

Você não poderá tomar capecitabina se for portador de
deficiência de uma enzima chamada diidropirimidina
desidrogenase.

Capecitabina não deve ser administrada em conjunto com
medicamentos como sorivudina e seus análogos ou com brivudina
(medicamentos utilizados para o tratamento de herpes e
catapora).

Este medicamento é contraindicado para pessoas que apresentem
insuficiência renal grave (depuração de creatinina inferior a 30
mL/min).

Se existirem contraindicações para qualquer um dos agentes em
combinação, o agente não deve ser utilizado.

Converse com o seu médico caso tenha dúvidas a respeito
das possíveis contraindicações de capecitabina.

Como usar o Capecitabina – Sun Pharma

Tomar os comprimidos por via oral, pela manhã e à noite, até 30
minutos após as refeições. Ingerir os comprimidos com água.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia do Capecitabina – Sun Pharma

Seu médico prescreverá a dose adequada, dependendo da natureza
de sua doença, de seu peso corpóreo e de sua resposta individual a
capecitabina. Seu médico o informará sobre a quantidade correta de
comprimidos que você deverá tomar pela manhã e à noite. Não mude as
doses por sua conta. Em alguns casos, pode ser necessário reduzir a
dose e seu médico saberá identificar essa situação para orientá-lo
adequadamente.

Monoterapia

Câncer de mama e colorretal

A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1.250
mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à noite;
equivalente a 2.500 mg/m² de dose total diária) durante
14 dias, seguidos de sete dias de pausa.

Terapia combinada

Câncer de mama

Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina
é de 1.250 mg/m², duas vezes ao dia (pela manhã e à
noite, equivalente a 2.500 mg/m² de dose total diária),
durante 14 dias, seguidos de sete dias de pausa, associada ao
docetaxel, 75 mg/m², por infusão intravenosa, durante
uma hora, a cada três semanas. A pré-medicação, de acordo com a
bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de
docetaxel para os pacientes que estiverem recebendo o medicamento
em combinação com capecitabina.

Câncer colorretal e gástrico

No tratamento combinado, a dose inicial recomendada de
capecitabina é de 800 a 1.000 mg/m², administrada duas
vezes ao dia durante duas semanas, seguida de período de sete dias
de descanso, ou 625 mg/m², duas vezes ao dia, quando
administrada continuamente. A inclusão de agentes biológicos em um
esquema de associação não tem efeito sobre a dose inicial de
capecitabina.

Pré-medicação para manter controlada a hidratação e antiemese,
como descrito na bula da cisplatina e oxaliplatina, deve ser
iniciada antes da administração de cisplatina para os pacientes que
forem submetidos ao tratamento de capecitabina em combinação com
cisplatina ou oxaliplatina.

Poderá haver necessidade de ajustes da dose em casos de
insuficiência renal, de toxicidade ou durante tratamento em
associação com outros quimioterápicos. Informe seu médico sobre o
aparecimento de reações desagradáveis.

Instruções especiais de doses

Crianças

A segurança e a eficácia de capecitabina em crianças e
adolescentes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Idosos

Para a monoterapia de capecitabina não são necessários ajustes
da dose inicial. No entanto, recomenda-se monitoramento cuidadoso
dos pacientes idosos em relação às reações adversas graves (grau 3
ou 4).

Em combinação com docetaxel, foi observada incidência aumentada
de reações adversas (grau 3 ou 4) e de reações adversas graves em
pacientes com 60 anos de idade ou mais. Recomenda-se a redução da
dose inicial de capecitabina para 75% (950 mg/m² duas
vezes ao dia) em pacientes com 60 anos de idade ou mais, conforme
orientação médica.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada, recomenda-se uma
dose inicial menor, conforme orientação médica. Em pacientes com
insuficiência renal leve, não se recomendam ajustes da dose
inicial. Esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados por
seus médicos. A recomendação de ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal moderada se aplica tanto à monoterapia quanto
ao uso em combinação.

Pacientes com insuficiência hepática devida a metástases
hepáticas

Se a insuficiência hepática é leve a moderada, nenhum ajuste da
dose inicial é necessário. Nesses casos os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados. Não foram estudados pacientes com
insuficiência hepática grave.

Duração do tratamento

A duração do tratamento com capecitabina varia, dependendo da
natureza de sua doença e de sua resposta individual ao tratamento.
Seu médico o informará sobre quando você deve parar de tomar
capecitabina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Se o paciente não puder engolir os comprimidos inteiros
de capecitabina e o medicamento tiver que ser partido, isto deve
ser feito por um profissional treinado no manuseamento seguro de
medicamentos.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Capecitabina – Sun Pharma?

Caso você esqueça de usar o medicamento, não tome uma dose
extra. Aguarde até a dose seguinte e tome a sua dose normal em
seguida.

Não tente compensar a dose que você esqueceu tomando mais de uma
dose ao mesmo tempo. As doses não tomadas de capecitabina, devido à
toxicidade, não são substituídas.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Capecitabina – Sun Pharma

Enquanto você estiver tomando capecitabina haverá necessidade de
acompanhamento médico cuidadoso.

Embora a maioria das reações adversas seja reversível, pode ser
necessário suspender a medicação ou reduzir a dose em alguns
casos.

Prisão de ventre, boca seca e gases são eventos gastrintestinais
comuns à terapia combinada de capecitabina com outras medicações,
como a oxaliplatina.

Capecitabina pode induzir diarreia, que pode ser grave. Se você
apresentar diarreia grave, deverá ser acompanhado cuidadosamente e,
se ficar desidratado, deve receber fluidos com reposição de
eletrólitos.

Tratamentos para a diarreia devem ser iniciados o quanto antes,
quando indicado.

A desidratação precisa ser evitada ou corrigida logo no início.
Os pacientes com perda de apetite, diminuição da força muscular
acompanhada de fraqueza, náusea, vômito ou diarreia podem ficar
desidratados rapidamente. Desidratação pode causar insuficiência
renal aguda, especialmente em pacientes que já apresentem
comprometimento da função renal ou quando capecitabina é
administrada junto com outros medicamentos tóxicos para os rins.
Casos de falência renal seguidos de morte foram reportados nessas
situações. Se a desidratação for grave, o tratamento com
capecitabina precisará ser interrompido, até que você se recupere
totalmente.

Raros casos de reações adversas graves e inesperadas foram
observados em pacientes portadores de deficiência da enzima
diidropirimidina desidrogenase. Converse com seu médico caso seja
portador desta deficiência.

Foi observada toxicidade ao coração com o uso de capecitabina,
incluindo infarto do miocárdio, angina, arritmias, parada cardíaca,
insuficiência cardíaca e alterações no eletrocardiograma. Essas
reações adversas podem ser mais comuns em pacientes que já
apresentavam doença das artérias coronárias anteriormente.

Capecitabina pode provocar reações de pele graves, como síndrome
de Stevens-Johnson (inclui lesões cutâneas generalizadas, como
bolhas, que podem atingir também as mucosas) e necrólise epidérmica
tóxica (camada superficial da pele se solta em lâminas).
Capecitabina deve ser permanentemente descontinuada nesses casos.
Capecitabina pode provocar a síndrome mão-pé, uma lesão de pele com
gravidade variável (grau 1 a 3), em média 79 dias depois do início
do tratamento, com uma variação de 11 a 360 dias. Síndrome mão-pé
persistente ou grave (grau 2 ou maior) pode, eventualmente, levar à
perda de impressões digitais, o que poderia impactar a
identificação do paciente.

No grau 1, aparece formigamento nas mãos e nos pés, acompanhado
de vermelhidão, mas o paciente consegue continuar com suas
atividades. No grau 2, mãos e pés ficam muito doloridos e inchados,
além de vermelhos, e o paciente já não consegue realizar suas
atividades normalmente. No grau 3, aparecem feridas e bolhas, a
pele se descola, e o desconforto é muito grande. Se a síndrome for
de grau 2 ou 3, o tratamento com capecitabina precisa ser
interrompido até a resolução ou melhora do quadro. Há evidências de
que dexpantenol funciona na prevenção da síndrome mão-pé.

Capecitabina pode induzir a aumento das bilirrubinas
(substâncias produzidas pelo fígado que, quando aumentadas, podem
levar ao aparecimento de cor amarelada na pele e nos olhos).

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Capecitabina tem influência moderada na capacidade de dirigir
veículos ou operar máquinas. Procure orientação do seu médico caso
apresente tontura, cansaço e/ou náusea durante o tratamento com
capecitabina.

Fertilidade

Com base em evidências de estudos em animais, capecitabina pode
prejudicar a fertilidade em fêmeas e machos com potencial
reprodutivo.

Contracepção

Mulheres

Antes de iniciar o tratamento, você deve informar ao seu médico
caso pretenda engravidar. Durante o tratamento com capecitabina
você deve evitar uma gravidez. Para tanto, um método contraceptivo
eficaz deve ser utilizado durante todo o tratamento e por 6 meses
após a última dose de capecitabina.

Homens

Pacientes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino em
idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante
o tratamento e por 3 meses após a última dose de capecitabina.

Até o momento, não há informações de que capecitabina
possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte o seu
médico.

Atenção diabéticos: contém açúcar
(lactose). 

Interrupção do tratamento

Seu médico pode solicitar que você interrompa o tratamento com
capecitabina durante algum tempo ou que tome menor quantidade do
medicamento, caso desenvolva qualquer reação adversa de difícil
controle.

Reações Adversas do Capecitabina – Sun
Pharma

Além dos efeitos benéficos de capecitabina, é possível que
ocorram efeitos indesejados durante o tratamento, mesmo quando
usado conforme a prescrição médica. Os efeitos indesejados
comumente ocorrem no início do tratamento. Esses efeitos colaterais
normalmente melhoram rapidamente em 2-3 dias. Se o tratamento com
capecitabina for interrompido; o tratamento poderá ser reiniciado,
de acordo com as instruções de seu médico.

Nos casos de diarreia com mais de quatro evacuações por dia e
diarreia durante a noite, de vômitos mais de uma vez em 24 horas,
ou se os sintomas nas mãos e pés se agravarem com presença de dor,
inchaço ou bolhas ou ainda se a quantidade de alimentos que você
ingere por dia está muito abaixo da normal e as feridas na boca se
tornarem doloridas, pare de tomar capecitabina imediatamente e
procure seu médico para obter orientação adicional.

Reações adversas de acordo com a indicação

Capecitabina em monoterapia

Reações adversas relatadas em mais de 5% dos pacientes
tratados com capecitabina em monoterapia

 * Baseado na experiência pós-comercialização, síndrome
mão-pé persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de
impressões digitais.

Fissuras na pele (rachaduras) foram relatadas em menos que 2%
dos pacientes em estudos clínicos de capecitabina.

Fissuras na pele (rachaduras) foram relatadas em menos que 2%
dos pacientes em estudos clínicos de capecitabina.

Reações adversas relatadas em menos de 5% dos pacientes
tratados com capecitabina em monoterapia

Capecitabina em terapia combinada

Reações adversas muito comuns e comuns com capecitabina
em combinação com diferentes quimioterápicos

Reações de hipersensibilidade e isquemia/infarto do miocárdio
foram comumente relatadas com o uso de capecitabina em combinação
com outros quimioterápicos, mas em menos de 5% dos pacientes.

Reações adversas raras ou incomuns relatadas com capecitabina em
combinação com outros quimioterápicos são compatíveis com as
reações adversas descritas com o uso de capecitabina em monoterapia
ou dos produtos combinados em monoterapia.

Pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (RAMs) identificadas
durante a experiência pós-comercialização

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Capecitabina – Sun
Pharma

Gravidez e amamentação

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Não foram realizados estudos com mulheres grávidas em uso de
capecitabina. No entanto, com base no mecanismo de ação deste
medicamento, que interrompe a multiplicação das células, presume-se
que capecitabina possa causar dano para o feto se administrada a
mulheres grávidas.

Você não deve tomar capecitabina caso esteja grávida ou pense
que poderia estar. Você não deve amamentar durante o tratamento e
por duas semanas após a última dose de capecitabina.

Pacientes idosos e pacientes com funções renal ou
hepática comprometidas

Pacientes idosos e pacientes com funções renal ou hepática
comprometidas devem ser cuidadosamente monitorados, pois podem
apresentar maior probabilidade de desenvolver quadros de toxicidade
gastrintestinal, além de quadros de toxicidade mais grave.

Composição do Capecitabina – Sun Pharma

Cada comprimido revestido de capecitabina 150 mg
contém:

150mg de capecitabina.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose,
lactose, talco, estearato de magnésio, dióxido de titânio,
macrogol, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, lactose
monoidratada e água purificada.

Cada comprimido revestido de capecitabina 500 mg
contém:

500mg de capecitabina.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose,
lactose, talco, estearato de magnésio, dióxido de titânio,
macrogol, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho, lactose
monoidratada e água purificada.

Apresentação do Capecitabina – Sun Pharma

Caixa contendo 120 comprimidos revestidos de 150 mg ou 500
mg.

Via oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Capecitabina – Sun Pharma

As manifestações agudas de superdose (quantidade maior que a
indicada) incluem náusea, vômitos, diarreia, inflamação das
mucosas, irritação e sangramento gastrintestinal e diminuição na
produção de células do sangue.

Procure imediatamente um médico em caso de superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Capecitabina – Sun
Pharma

Anticoagulantes

Avise seu médico se estiver tomando anticoagulantes como
varfarina e femprocumona, pois o uso desses medicamentos em
combinação com capecitabina pode alterar a coagulação.

Fenitoína

Se você estiver recebendo fenitoína (medicamento usado para
controlar convulsões) ao mesmo tempo que capecitabina, seu médico
deve lhe monitorar regularmente as concentrações sanguíneas de
fenitoína, que podem provocar efeitos colaterais.

Alimentos

Em todos os estudos feitos com capecitabina, os pacientes foram
instruídos a tomar capecitabina até 30 minutos após uma refeição.
Portanto, recomenda-se que capecitabina seja administrada dessa
forma.

Antiácidos

Antiácidos contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de
magnésio podem causar um pequeno aumento nas concentrações
plasmáticas de capecitabina.

Ácido folínico

A toxicidade de capecitabina pode ser aumentada com o uso de
ácido folínico.

Sorivudina e análogos

Capecitabina não deve ser administrada com sorivudina ou com
seus análogos quimicamente semelhantes, como brivudina, pois existe
o risco de aumentar a toxicidade de fluoropirimidinas e isso pode
ser fatal. É necessário aguardar pelo menos 4 semanas entre o fim
da terapia com sorivudinas ou medicamentos semelhantes e o início
da terapia com capecitabina.

Alterações nos resultados de exames
laboratoriais

Capecitabina pode causar alterações nos exames laboratoriais,
assim os pacientes devem realizar exames periodicamente durante o
tratamento. O seu médico saberá como proceder adequadamente nesses
casos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Capecitabina – Sun Pharma

Em todos os estudos clínicos, os pacientes foram instruídos a
tomar capecitabina até 30 minutos após uma refeição. Considerando
que os dados de segurança e de eficácia atuais são baseados na
administração com alimentos, recomenda-se que capecitabina seja
administrada com alimentos.

Ação da Substância Capecitabina – Sun Pharma

Resultados de eficácia

Câncer colorretal

Monoterapia em câncer colorretal adjuvante

Um estudo clínico controlado de fase III, multicêntrico,
randomizado, em pacientes com câncer colorretal em estágio III
(Dukes C) foi conduzido para estudar o uso de capecitabina como
tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal (Estudo
X-ACT: M66001).

Nesse estudo, 1.987 pacientes foram randomizados para receberem
tratamento com capecitabina (1.250 mg/m², duas vezes ao
dia, durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma
semana, e administrado em ciclos a cada três semanas, durante 24
semanas), ou 5-FU e Leucovorin (ácido folínico) (esquema de
tratamento Mayo: 20 mg/m² de Leucovorin intravenoso
(i.v.), seguido por 425 mg/m² i.v. em bolus de
5-FU, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias durante 24 semanas).

Capecitabina foi pelo menos equivalente ao 5-FU/LV i.v. na
sobrevida livre de doença (p = 0,0001, margem de não inferioridade
de 1,2).

Em toda a população randomizada, as diferenças entre
capecitabina e 5-FU/LV na sobrevida livre da doença e sobrevida
global mostraram razão de risco de 0,88 (IC 95%, 0,77 – 1,01; p =
0,068) e 0,86 (0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. O tempo
mediano de acompanhamento no momento da análise era de 6,9
anos.

Terapia combinada em câncer colorretal
adjuvante

Capecitabina em combinação com oxaliplatina (Xelox) para o
tratamento adjuvante de pacientes com câncer colorretal foi
estudada em estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado
de fase III, em pacientes com câncer colorretal estágio III (Dukes
C) (estudo NO16968). 

Nesse estudo, 944 pacientes foram randomizados para ciclos de
três semanas, durante 24 semanas, com capecitabina (1.000
mg/m², duas vezes ao dia, durante duas semanas, seguido
por período de descanso de uma semana), em combinação com
oxaliplatina (infusão intravenosa de 130 mg/m² durante
duas horas do dia 1, a cada três semanas) e 942 pacientes foram
randomizados para bolus de 5-FU e Leucovorin.

Na análise primária para sobrevida livre de doença, na população
com intenção de tratamento (ITT), Xelox mostrou-se
significativamente superior a 5-FU/LV (razão de risco = 0,80, IC
95% = [0,69; 0,93], p = 0,0045). A taxa da sobrevida livre de
doença de três anos foi de 71% para Xelox versus 67% para
5-FU/LV.

A análise para o objetivo secundário de sobrevida livre de
recorrência apoia esses resultados com uma razão de risco de 0,78
(IC 95% = [0,67; 0,92], p = 0,0024) para Xelox versus
5-FU/LV. Xelox mostrou uma tendência a sobrevida global superior,
com uma razão de risco de 0,87 (IC 95%= [0,72; 1,05], p = 0,1486)
que se traduz em uma redução de 13% no risco de morte.

A taxa de sobrevida global de cinco anos foi de 78% para Xelox
versus 74% para 5-FU/LV. Os resultados de eficácia baseiam-se em um
tempo mediano de observação de 59 meses para a sobrevida global e
57 meses para a sobrevida livre de doença.

A taxa de retirada do estudo devido a eventos adversos foi maior
no braço de terapia combinada de capecitabina com oxaliplatina
(21%) quando comparada com ao braço 5-FU/LV (9%) na população ITT,
segundo estudo NO16968.

Monoterapia em câncer colorretal
metastático

Dois estudos clínicos com desenho idêntico, multicêntricos,
randomizados, controlados, de fase III foram conduzidos para
estudar o uso de capecitabina como tratamento de primeira linha no
câncer colorretal metastático (SO14695; SO14796).

Nesses estudos, 603 pacientes foram randomizados para o
tratamento com capecitabina (1.250 mg/m², duas vezes ao
dia, durante duas semanas, seguido de período de descanso de uma
semana, em ciclos de três semanas) e 604 pacientes foram
randomizados para o tratamento com 5- FU e Leucovorin (esquema
de tratamento Mayo: 20 mg/m² de
Leucovorin i.v., seguido de 425 mg/m² i.v. de 5-FU
em bolus, nos dias 1 a 5, a cada 28 dias).

Os índices de resposta objetiva global em toda a população
randomizada (avaliação do pesquisador) foi 25,7% (capecitabina)
versus 16,7% (esquema de tratamento Mayo); plt;
0,0002. O tempo mediano até a progressão foi de 140 dias
(capecitabina) versus 144 dias (esquema de tratamento
Mayo). A sobrevida mediana foi de 392 dias (capecitabina)
versus 391 dias (esquema de tratamento Mayo).

Terapia combinada no tratamento de primeira linha de
câncer colorretal

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de
fase 3 (NO16966) foi conduzido para o uso de capecitabina em
combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e
bevacizumabe (BV) para o tratamento de primeira linha de câncer
colorretal metastático.

O estudo foi composto por duas partes: uma parte inicial com 2
braços na qual os pacientes foram randomizados para dois grupos
diferentes de tratamento, incluindo Xelox ou Folfox-4, e uma parte
subsequente fatorial 2×2 com 4 grupos distintos de tratamento,
incluindo Xelox + placebo (P), Folfox-4 + P, Xelox + BV e Folfox-4
+ BV. Os regimes de tratamento estão resumidos na tabela a
seguir:

Tabela 1. Regimes de tratamento no estudo
NO16966

A não inferioridade dos braços contendo Xelox comparado aos
braços contendo Folfox-4, na comparação global, foi demonstrada nos
termos de sobrevida livre de progressão (SLP) na população de
pacientes elegível e na população com intenção de tratamento (ITT)
(veja tabela a seguir).

Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 no que
se refere à sobrevida global. Uma comparação de Xelox +
bevacizumabe versus Folfox-4 + bevacizumabe foi uma análise
exploratória pré-especificada. Na comparação desse subgrupo de
tratamento, Xelox + bevacizumabe foi similar a Folfox-4 +
bevacizumabe no que se refere a sobrevida livre de progressão
[razão de risco 1,01 (IC 97,5% 0,84, 1,22)].

O acompanhamento mediano no tempo de análise primária na
população com intenção de tratamento foi 1,5 anos. Os dados
provenientes de análises após um ano adicional do acompanhamento
também foram incluídos na tabela a seguir.

Tabela 2. Resultados de não inferioridade fundamentais
para a análise primária e dos dados de acompanhamento de um ano
(populações EPP e ITT, estudo NO16966)

* EPP = população de pacientes elegíveis; ** ITT = população com
intenção de tratamento.

Terapia combinada no tratamento de segunda linha de
câncer colorretal

O estudo clínico NO16967 fase 3, multicêntrico, randomizado e
controlado estudou a utilização de capecitabina em combinação com
oxaliplatina para o tratamento de segunda linha de câncer
colorretal metastático.

Nesse estudo, 627 pacientes com carcinoma colorretal
metastático, e previamente tratados com irinotecano em combinação
com um regime de fluoropirimidina como terapia de primeira linha,
foram randomizados para tratamento com Xelox ou Folfox-4.

Para o esquema de dose de Xelox e Folfox- 4 (sem adição de
placebo ou bevacizumabe), vide a Tabela 1, Xelox demonstrou ser não
inferior a Folfox-4 em termos de sobrevida livre de progressão na
população per-protocolo e na população com intenção de tratamento
(vide a tabela a seguir).

Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 em
termos de SG. O acompanhamento mediano até o tempo da análise
primária na população com intenção de tratamento foi 2,1 anos. Os
dados provenientes de uma análise após seis meses adicionais do
acompanhamento também estão incluídos na tabela a seguir.

Tabela 3. Resultados de eficácia / não inferioridade
fundamentais para a análise primária e dos dados de acompanhamento
de seis meses do Estudo NO16967 (populações PPP e ITT)

* PPP = população per-protocolo; ** ITT = população com intenção
de tratamento.

Uma análise combinada dos dados de eficácia do tratamento de
primeira-linha (estudo NO16966; parte inicial de 2 braços) e do
tratamento de segunda-linha (estudo NO16967) proporciona suporte
adicional aos resultados de não inferioridade de Xelox
versus Folfox-4, conforme obtido nos estudos individuais:
a sobrevida livre de progressão na população per-protocolo [razão
de risco 1,00 (IC 95%: 0,88; 1,14)] com uma mediana de sobrevida
livre de progressão de 193 dias (Xelox; 508 pacientes)
versus 204 dias (Folfox-4; 500 pacientes).

Os resultados indicam que Xelox é equivalente a Folfox-4 em
termos de SG [razão de risco 1,01 (IC 95%: 0,87; 1,17)] com uma
mediana de SG de 468 dias (Xelox) versus 478 dias
(Folfox-4).

Câncer gástrico

Terapia combinada

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, controlado, de
fase III estudou a utilização de capecitabina para o tratamento de
pacientes com câncer gástrico metastático ou avançado. Nesse
estudo, 160 pacientes foram randomizados para tratamento com
capecitabina (1.000 mg/m², duas vezes ao dia, por duas
semanas, seguido por período de descanso de uma semana) e
cisplatina (80 mg/m² em infusão de duas horas, a cada
três semanas).

Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com
5-FU (800 mg/m² por dia, infusão contínua dos dias 1 ao
5, durante três semanas) e cisplatina (80 mg/m², em
infusão no dia 1, a cada três semanas).

O objetivo primário do estudo foi alcançado, capecitabina foi ao
menos equivalente ao 5-FU em combinação com cisplatina no que se
refere à sobrevida livre de progressão (análise realizada na
população per-protocolo).

O resultado da sobrevida global foi similar ao resultado da
sobrevida livre de progressão (Tabela 4), ou seja, a combinação de
capecitabina e cisplatina foi equivalente à combinação de 5-FU e
cisplatina no que se refere à mediana de sobrevida global.

Tabela 4. Resumo dos resultados dos principais
parâmetros de eficácia (PPP, Estudo ML17032)

* Efeito do tratamento não ajustado em modelo proporcional de
Cox.

Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, de fase III,
comparando capecitabina com 5-FU e oxaliplatina com cisplatina em
pacientes com câncer gástrico avançado foi conduzido para o
tratamento de primeira linha de câncer gástrico
avançado. Nesse estudo, 1.002 pacientes foram randomizados em
um desenho fatorial 2×2 para um dos quatro braços seguintes:

ECF

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus no dia
1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m², por
infusão de duas horas, no dia 1, a cada três semanas) e 5-FU (200
mg/m² por dia, administrado por infusão contínua
por meio de um acesso central).

ECX

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus, no dia
1, a cada três semanas), cisplatina (60 mg/m² por
infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina
(625 mg/m², duas vezes por dia, continuamente).

EOF

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus no dia 1, a
cada três semanas), oxaliplatina (130
mg/m² administrado em infusão de duas horas no dia
1, a cada três semanas) e 5-FU (200
mg/m² diariamente administrado por infusão contínua
por meio de acesso central).

EOX

Epirrubicina (50 mg/m² em bolus no dia 1, a cada três
semanas), oxaliplatina (130 mg/m² administrado em
infusão de duas horas no dia 1, a cada três semanas) e capecitabina
(625 mg/m², duas vezes ao dia, continuamente).

As análises de eficácia primária na população per-protocolo
demonstraram a não inferioridade na sobrevida global para a
capecitabina versus esquemas baseados no 5-FU (razão de
risco 0,86, IC 95%: 0,80 a 0,99) e para a oxaliplatina
versus esquemas baseados na cisplatina (razão de risco
0,92, IC 95%: 0,8 a 1,1).

A sobrevida média global foi de 10,9 meses em esquemas baseados
na capecitabina e 9,6 meses em esquemas com 5-FU. A sobrevida média
global foi de 10,0 meses em esquemas baseados em cisplatina e 10,4
meses em esquemas baseados em oxaliplatina.

Capecitabina também tem sido usada em combinação com
oxaliplatina no tratamento do câncer gástrico avançado.

Câncer colorretal e gástrico avançado:
meta-análise

Uma meta-análise de seis estudos clínicos (SO14695, SO14796,
M66001, NO16966, NO16967, M17032) avaliou se capecitabina pode
substituir 5-FU no câncer gastrintestinal. A análise conjunta
inclui 3.097 pacientes tratados com esquemas que continham
capecitabina e 3.074 pacientes tratados com esquemas que continham
5-FU.

A razão de risco para a sobrevida global foi de 0,94 (IC de 95%:
0,89 a 1,00, p = 0,0489), indicando que os esquemas que continham
capecitabina são não inferiores aos esquemas que continham
5-FU.

Câncer de mama

Terapia combinada

Capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama
metastático ou localmente avançado, em combinação com docetaxel,
após insucesso de quimioterapia citotóxica incluindo uma
antraciclina foi estudada em um estudo clínico multicêntrico,
randomizado, controlado, de fase III.

Nesse estudo, 255 pacientes foram randomizados para tratamento
com capecitabina (1.250 mg/m², duas vezes ao dia,
durante duas semanas, seguido por período de descanso de uma
semana) e docetaxel (75 mg/m², por infusão intravenosa
de uma hora, a cada três semanas). Um total de 256 pacientes foram
randomizados para tratamento com docetaxel isoladamente (100
mg/m², por infusão intravenosa de uma hora, a cada três
semanas).

A sobrevida foi superior no grupo tratado com a combinação
capecitabina + docetaxel (p = 0,0126). A sobrevida mediana foi de
442 dias (capecitabina + docetaxel) versus 352 dias
(docetaxel isoladamente). Os índices de resposta objetiva global em
toda a população randomizada (avaliação do pesquisador) foram 41,6%
(capecitabina + docetaxel) versus 29,7% (docetaxel
isolado); p = 0,0058.

O tempo até a progressão da doença ou morte foi superior no
grupo tratado com a combinação capecitabina + docetaxel (plt;
0,0001). O tempo mediano até a progressão da doença foi de 186 dias
(capecitabina + docetaxel) versus 128 dias (docetaxel
isoladamente).

Monoterapia

Dois estudos clínicos multicêntricos, de fase II foram
conduzidos para determinar o uso de capecitabina em monoterapia
para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou
localmente avançado após insucesso com um taxano e de regime
quimioterápico com antraciclina ou para aqueles pacientes nos quais
a terapia adicional com antraciclina não está indicada.

Nesses estudos, um total de 236 pacientes foi tratado com
capecitabina (1.250 mg/m², duas vezes ao dia, durante
duas semanas, seguido por período de descanso de uma semana). Os
índices de resposta objetiva global (avaliação do pesquisador)
foram 20% (primeiro estudo) e 25% (segundo estudo). O tempo
mediano até a progressão da doença foi de 93 e de 98 dias. A
sobrevida mediana foi de 384 e de 373 dias.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

A capecitabina é derivada do carbamato de fluoropirimidina, um
agente citotóxico tumor ativado e tumor seletivo, que foi planejado
para administração oral. A capecitabina é atóxica in
vitro; in vivo, no entanto, é sequencialmente
convertida para a fração citotóxica 5-fluoruracila (5-FU), que, por
sua vez, é posteriormente metabolizada.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor por um
fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina
fosforilase (dThdPase), minimizando assim a exposição dos tecidos
sadios do organismo a 5-FU sistêmica.

A biotransformação enzimática sequencial da capecitabina para
5-FU leva a maiores concentrações de 5-FU nos tecidos tumorais.
Após a administração oral de capecitabina para pacientes com câncer
colorretal (n = 8), a razão entre a concentração de 5-FU nos
tumores colorretais versus tecidos adjacentes foi de 3,2 (variação
de 0,9 a 8,0).

A razão entre a concentração de 5-FU no tumor versus
plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a razão entre
os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a
25,8).

A atividade da timidina fosforilase foi quatro vezes maior no
tumor colorretal primário do que no tecido adjacente normal.
Diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico,
colorretal, colo de útero e ovariano, apresentam nível de timidina
fosforilase maior [capaz de converter 5′-DFUR
(5′-desoxi-5-fluorouridina) em 5-FU] do que os tecidos normais
correspondentes.

Tanto as células normais quanto as células tumorais metabolizam
o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e
trifosfato de 5-fluoruridina (FUTP). Esses metabólitos causam dano
à célula por meio de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, o
FdUMP e o cofator folato N^5-10-metileno-tetrahidrofolato
ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo
ternário covalente.

Essa ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil.
A timidilato é a precursora necessária do trifosfato de timidina,
que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que
uma deficiência desse composto pode inibir a divisão celular. Além
disso, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP
erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP), durante a
síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o
processamento do RNA e com a síntese proteica.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, a capecitabina é rápida e extensamente
absorvida, seguida da extensa conversão nos metabólitos, 5’-
desoxi-5-fluorcitidina (5’-DFCR) e 5′-desoxi-5-fluorouridina
(5’-DFUR).

A administração com alimentos diminui a taxa de absorção da
capecitabina, porém, com mínimo efeito sobre as áreas sob a curva
(AUC) do 5’-DFUR e de seu metabólito subsequente, 5-FU.

No décimo quarto dia de administração, após a ingestão de
alimento, com a dose de 1.250 mg/m², as concentrações
plasmáticas máximas (C_máx em μg/mL) para a capecitabina,
5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU e FBAL (α-fluoro-β-alanina, metabólito
inativo do 5-FU) foram 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 e 5,46,
respectivamente.

Os tempos para atingir as concentrações plasmáticas máximas
(T_máx em horas) foram 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 e 3,34. Os
valores da AUC_0-∞ em μg*h/mL foram 7,75, 7,24, 24,6,
2,03 e 36,3.

Distribuição

Ligação proteica

Estudos realizados com plasma humano in vitro
determinaram que as ligações da capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR e
5-FU às proteínas, principalmente à albumina, foram de 54%, 10%,
62% e 10%, respectivamente.

Metabolismo

A capecitabina é metabolizada inicialmente, por meio da
carboxilesterase hepática, para 5’-DFCR, que é convertida a seguir
em 5’- DFUR pela citidina desaminase, localizada principalmente no
fígado e nos tecidos tumorais.

A formação de 5-FU ocorre preferencialmente no tumor pelo fator
angiogênico associado ao tumor, dThdPase (timidina-fosforilase),
minimizando assim a exposição sistêmica dos tecidos sadios do
organismo a 5-FU sistêmica.

A AUC plasmática de 5-FU é 6 a 22 vezes menor que aquela
observada após a administração intravenosa em bolus de
5-FU (dose de 600 mg/m²). Os metabólitos da capecitabina
tornam-se citotóxicos somente após sua conversão para 5-FU e para
anabólitos de 5- FU.

O 5-FU é então catabolizado, dando origem aos metabólitos
inativos diidro-5-fluoruracila (FUH2), ácido
5-fluoro-ureidopropiônico (FUPA) e α-fluoro-β-alanina (FBAL), via
diidropirimidina desidrogenase (DPD), a qual é limitante da
taxa.

Eliminação

As meias-vidas de eliminação (t_1⁄2 em horas) da
capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU e FBAL foram 0,85, 1,11, 0,66,
0,76 e 3,23, respectivamente. A farmacocinética da capecitabina foi
avaliada em uma faixa de dose de 502 a 3.514 mg/m2/dia.

Os parâmetros da capecitabina, do 5’-DFCR e 5’-DFUR medidos
nos dias 1 e 14 foram similares. A AUC de 5-FU foi de 30% a 35%
maior no dia 14, mas não aumentou nos dias seguintes (dia 22). Com
doses terapêuticas, a farmacocinética da capecitabina e de seus
metabólitos foi proporcional à dose, exceto para 5-FU.

Após administração oral, os metabólitos da capecitabina são
recuperados principalmente na urina, cerca de 95,5% da dose. A
excreção fecal é mínima (2,6%). O principal metabólito excretado na
urina é FBAL, que representa 57% da dose administrada.
Aproximadamente 3% da dose administrada é excretada na urina como
fármaco inalterado.

Terapia combinada

Em estudos fase I, não foram demonstrados efeitos de
capecitabina sobre a farmacocinética do docetaxel ou do paclitaxel
(C_máx e AUC), assim como nenhum efeito foi observado do
docetaxel ou do paclitaxel sobre a farmacocinética do 5’-DFUR (o
metabólito mais importante da capecitabina).

Farmacocinética em populações especiais

A análise farmacocinética da população foi realizada após o
tratamento de 505 pacientes, portadores de câncer colorretal, com
capecitabina, na dose de 1.250 mg/m², duas vezes ao
dia.

Sexo, presença ou ausência de metástases hepáticas ao
diagnóstico, Desempenho de Karnofsky, bilirrubina total,
albumina sérica, TGO e TGP não tiveram efeito estatisticamente
significativo sobre a farmacocinética do 5’-DFUR, 5-FU e FBAL.

Pacientes com insuficiência hepática em decorrência de
metástases hepáticas

Nenhum efeito clinicamente significativo foi observado na
bioativação e farmacocinética da capecitabina em pacientes
portadores de câncer com insuficiência hepática leve a moderada
devida a metástases hepáticas.

Não há dados farmacocinéticos de pacientes com insuficiência
hepática grave.

Pacientes com insuficiência renal

Com base em estudo farmacocinético em pacientes com câncer e
insuficiência renal leve a grave, não há evidência de efeito da
depuração de creatinina sobre a farmacocinética da droga intacta e
de 5-FU.

Foi constatada que a depuração de creatinina influencia a
exposição sistêmica ao 5’-DFUR (35% de aumento da AUC, quando a
depuração de creatinina diminui em 50%) e ao FBAL (aumento de 114%
da AUC, quando a depuração de creatinina diminui em 50%). O FBAL é
um metabólito sem atividade antiproliferativa; o 5’- DFUR é um
precursor direto do 5-FU.

Idosos

Com base na análise farmacocinética da população, incluindo
pacientes com idades de 27 a 86 anos, sendo 234 (46%) pacientes com
idade superior ou igual a 65 anos, a idade não teve influência na
farmacocinética do 5’-DFUR e 5-FU. A AUC do FBAL aumentou com a
idade (20% no aumento da idade resultou em 15% de aumento na AUC do
FBAL). Esse aumento provavelmente é devido à alteração na função
renal.

Etnia

Baseado na análise farmacocinética da população, que incluiu 455
pacientes brancos (90,1%), 22 pacientes negros (4,4%) e 28
pacientes de outra raça ou etnia (5,5%), não houve diferenças
quanto à farmacocinética da capecitabina entre pacientes negros e
brancos.

Cuidados de Armazenamento do Capecitabina – Sun
Pharma

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de
validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta
local estabelecido, se disponível.

Aspecto físico

Capecitabina 150 mg

Comprimido de coloração pêssego-claro, formato oval, biconvexo,
revestido, gravado com “150” em um dos lados e liso no outro
lado.

Capecitabina 500 mg

Comprimido de coloração pêssego, formato oval, biconvexo,
revestido, gravado com “500” em um dos lados e liso no outro
lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Mensagens de Alerta do Capecitabina – Sun Pharma

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações
abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item,
favor informar ao seu médico.

Dizeres Legais do Capecitabina – Sun Pharma

MS 1.4682.0040

Farm. Resp.:

Ludmilla Vieira Machado de Castro
CRF-GO 3649

Fabricado por:

Sun Pharmaceutical Ind. Ltd.
Halol Baroda Highway, Halol – 389 350
Dist. Panchmahal, Gujarat State – Índia.

Importado e registrado por:

Sun Farmacêutica do Brasil Ltda.
Rodovia GO 080 Km 02
Jardim Pompeia – Goiânia – GO
CEP: 74690-170
CNPJ: 05.035.244/0001-23

SAC:

0800 7199702

Venda sob prescrição médica. 

Capecitabina-Sun-Pharma, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.