Candesartana Cilexetila Legrand Bula

Candesartana Cilexetila Legrand

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Contraindicação do Candesartana Cilexetila –
Legrand

Hipersensibilidade à candesartana ou a qualquer componente da
fórmula; durante a gravidez e lactação; alterações hepáticas graves
e/ou colestase; pacientes com diabetes mellitus (tipo I ou
II) ou insuficiência renal moderada a grave (TGF lt;
60mL/min/1,73m2 ) e que fazem uso de medicamentos
contendo alisquireno.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Como usar o Candesartana Cilexetila –
Legrand

Os comprimidos divisíveis Candesartana Cilexetila (substância
ativa)devem ser administrados 1 vez ao dia, por via oral, com ou
sem a ingestão de alimentos.

Hipertensão

Dose inicial:

8 mg, 1 vez ao dia.

Dose de manutenção:

8 mg, 1 vez ao dia, podendo ser aumentada para 16 mg, 1 vez ao
dia. Pacientes que requerem uma maior redução da pressão sanguínea,
a dose pode ser aumentada para 32 mg, 1 vez ao dia.

O efeito anti-hipertensivo máximo é atingido dentro de 4 semanas
após o início do tratamento.

Em pacientes com uma redução da pressão arterial inferior à
considerada ótima com Candesartana Cilexetila (substância ativa),
recomendase associação com um diurético tiazídico.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste de dose inicial em idosos.

Uso em pacientes com alterações renais

Não é necessário ajuste de dose inicial em pacientes com
alterações renais de leve a moderada (depuração de creatinina 30-80
mL/min/1,73 m2 de superfície corpórea). Em pacientes com
alterações renais graves (depuração de creatinina lt;30 mL/min/1,73
m2 de superfície corpórea), a experiência clínica é
limitada, devendo-se considerar uma dose inicial de 4 mg.

Uso em pacientes com alterações hepáticas

Titulação de dose é recomendada em pacientes com doença hepática
crônica de leve a moderada e, uma dose inicial de 4 mg deve ser
considerada. Candesartana Cilexetila (substância ativa)não deve ser
usado em pacientes com alterações hepáticas graves e/ou
colestase.

Candesartana Cilexetila (substância ativa)pode ser administrado
com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência Cardíaca

A dose inicial usual recomendada de Candesartana Cilexetila
(substância ativa)é de 4 mg uma vez ao dia. A titulação para a dose
alvo de 32 mg uma vez ao dia ou para a maior dose tolerada é
realizada dobrando-se a dose em intervalos de pelo menos 2
semanas.

Populações especiais

Não é necessário ajuste de dose inicial para pacientes idosos ou
pacientes com alterações renais ou hepáticas.

Terapia concomitante

Candesartana Cilexetila (substância ativa)pode ser administrado
com outro tratamento para insuficiência cardíaca, incluindo
inibidores da ECA, betabloqueadores, diuréticos e digitálicos ou
uma associação desses medicamentos.

Uso em crianças

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do uso de
Candesartana Cilexetila (substância ativa)em crianças.

Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de Candesartana
Cilexetila (substância ativa), não é necessário tomar a dose
esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário
habitual.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Precauções do Candesartana Cilexetila –
Legrand

Hipotensão

Hipotensão pode ocorrer durante o tratamento com Candesartana
Cilexetila (substância ativa) em pacientes com insuficiência
cardíaca. Como descrito para outros agentes que agem no sistema
renina-angiotensina-aldosterona, isso também pode ocorrer em
pacientes hipertensos com depleção do volume intravascular. Deve-se
ter cuidado no início da terapia, corrigindo-se a hipovolemia.

Bloqueio duplo do sistema
renina-angiotensina-aldosterona

Existem evidências de que o uso concomitante de inibidores da
ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina II ou alisquirenos
aumentam o risco de hipotensão, hipercalemia e função renal
diminuída (incluindo falência renal aguda). Bloqueio duplo do
sistema renina-angiotensina através do uso combinado de
Candesartana Cilexetila (substância ativa) com um inibidor da ECA
ou alisquireno não é, portanto, recomendado.

Se o bloqueio duplo for considerado necessário, o tratamento só
deve ocorrer sob supervisão de um especialista e deve haver um
acompanhamento de perto frequente da função renal, dos eletrólitos
e da pressão arterial.

Inibidores da ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina
II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com
nefropatia diabética. O uso de Candesartana Cilexetila (substância
ativa) com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes
mellitus (tipo I ou II) ou insuficiência renal moderada a
grave (TGF lt; 60mL/min/1,73m2 ).

Uso na insuficiência cardíaca

Também não é recomendada a combinação tripla de Candesartana
Cilexetila (substância ativa) com um inibidor da ECA e um
antagonista de receptor de mineralocorticoide usada na
insuficiência cardíaca. O uso dessas combinações deve ser feito sob
a supervisão de um especialista e deve haver um acompanhamento de
perto frequenteda função renal, dos eletrólitos e da pressão
arterial.

Estenose da artéria renal

Outras substâncias que afetam o sistema
renina-angiotensina-aldosterona, por exemplo, inibidores da enzima
conversora de angiotensina (ECA), podem aumentar a taxa de ureia no
sangue e a creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria
renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim. Um efeito
similar pode ser previsto com os antagonistas dos receptores da
angiotensina II.

Alterações renais

Assim como com outros agentes inibidores do sistema
renina-angiotensina-aldosterona, alterações na função renal podem
ser previstas em pacientes suscetíveis tratados com Candesartana
Cilexetila (substância ativa). Quando Candesartana Cilexetila
(substância ativa) é usado em pacientes hipertensos com alterações
renais graves, deve-se considerar a monitoração periódica dos
níveis séricos de potássio e de creatinina. Há experiências muito
limitadas em pacientes com alterações renais muito graves ou em
fase terminal (isto é, depuração de creatinina lt;15 mL/min/1,73
m2 de área corpórea). A avaliação de pacientes com
insuficiência cardíaca deve incluir exames periódicos da função
renal. Durante titulação de dose de Candesartana Cilexetila
(substância ativa), é recomendada monitoração dos níveis séricos de
creatinina e potássio.

Transplante renal

Existem evidências clínicas limitadas sobre o uso de
Candesartana Cilexetila (substância ativa) em pacientes que
sofreram transplante renal.

Alterações hepáticas

Há apenas experiência limitada do uso em pacientes com
alterações hepáticas graves e/ou colestase.

Estenose das válvulas mitral e aórtica (cardiomiopatia
hipertrófica obstrutiva)

Como com outros vasodilatadores, indica-se cuidado especial nos
pacientes que sofrem de estenose das válvulas aórtica ou mitral
hemodinamicamente relevante ou de cardiomiopatia hipertrófica
obstrutiva.

Hipercalemia

Com base nas experiências do uso de outros fármacos que afetam o
sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso concomitante de
Candesartana Cilexetila (substância ativa) com diuréticos
poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal
contendo potássio ou outros fármacos que podem aumentar os níveis
de potássio (como heparina, cotrimoxazol), pode levar a aumentos de
potássio sérico em pacientes hipertensos.

Pode ocorrer hipercalemia em pacientes com insuficiência
cardíaca tratados com Candesartana Cilexetila (substância ativa).
Durante o tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa)
em pacientes com insuficiência cardíaca, recomenda-se monitoração
periódica do potássio sérico, especialmente quando é administrado
concomitantemente com inibidores da ECA e diuréticos poupadores de
potássio como a espironolactona.

Anestesia e cirurgia

Pode ocorrer hipotensão durante anestesia e cirurgias em
pacientes tratados com antagonistas da angiotensina II, devido ao
bloqueio do sistema renina-angiotensina. Muito raramente, a
hipotensão pode ser grave a ponto de justificar o uso de fluidos
intravenosos e/ou vasopressores.

Geral

Nos pacientes cujo tônus vascular e função renal dependem
predominantemente da atividade do sistema
reninaangiotensina-aldosterona (como pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva grave ou com doença renal de base, incluindo
estenose da artéria renal), o tratamento com fármacos que afetam
este sistema foi associado com hipotensão aguda, azotemia, oligúria
ou, raramente, insuficiência renal aguda.

Como com qualquer agente anti-hipertensivo, a queda excessiva da
pressão sanguínea em pacientes com cardiopatia isquêmica ou doença
isquêmica cerebrovascular pode resultar em um infarto do miocárdio
ou acidente vascular cerebral.

Gravidez

O uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) é
contra-indicado durante a gravidez.

Pacientes recebendo Candesartana Cilexetila (substância ativa)
devem estar cientes de que, antes de considerar a possibilidade de
engravidar, deve-se discutir as opções adequadas para o tratamento
com o médico. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com
Candesartana Cilexetila (substância ativa) deve ser interrompido
imediatamente e, se for o caso, a terapia alternativa deve ser
iniciada.

Quando usados durante a gravidez, os fármacos que agem
diretamente no sistema renina–angiotensina podem causar lesão e
morte fetal e neonatal. A exposição à terapia com antagonistas dos
receptores de angiotensia II é conhecida por induzir fetotoxicidade
humana (redução da função renal, oligoâmnios, retardamento na
ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal,
hipotensão e hipercalemia).

Lactação

Não se sabe se a candesartana é excretada no leite humano.
Entretanto, a candesartana é excretada no leite de ratas que estão
amamentando. Devido ao potencial de efeitos adversos nos lactentes,
se o uso de Candesartana Cilexetila (substância ativa) for
considerado essencial, o aleitamento materno deve ser
descontinuado.

Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

O efeito de Candesartana Cilexetila (substância ativa) na
capacidade de dirigir veículos e operar máquinas não foi estudado,
mas baseado em suas propriedades farmacodinâmicas, é improvável que
Candesartana Cilexetila (substância ativa) afete estas capacidades.
É preciso verificar a reação ao medicamento antes de dirigir
veículos ou operar máquinas, porque pode ocorrer tontura ou fadiga
durante o tratamento.

Este medicamento contém lactose monohidratada (89,40
mg/comprimidos de 8 mg; 81,40 mg/comprimidos de 16 mg), portanto,
deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a
lactose.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Reações Adversas do Candesartana Cilexetila –
Legrand

Tratamento da Hipertensão

Em estudos clínicos controlados os eventos adversos foram leves
e transitórios e comparáveis aos do placebo. A incidência geral de
eventos adversos não mostrou associação com dose, idade ou sexo. As
suspensões do tratamento em decorrência de eventos adversos foram
semelhantes com Candesartana Cilexetila (substância ativa) (3,1%) e
placebo (3,2%).

Achados laboratoriais

Em geral, não foram detectadas influências clinicamente
importantes de Candesartana Cilexetila (substância ativa)nas
variáveis de rotina de laboratório. Assim como para outros
inibidores do sistema renina-angiotensinaaldosterona, foram
observadas pequenas reduções nos níveis de hemoglobina. Foram
observados aumentos nos níveis de creatinina, ureia ou potássio e
diminuição nos níveis de sódio. Foi relatado aumento de ALT sérica
(TGP – transaminase glutâmico-pirúvica) como evento adverso, numa
frequência um pouco maior com Candesartana Cilexetila (substância
ativa)do que com o placebo (1,3% versus 0,5%). Não é
necessário monitoramento de rotina de variáveis laboratoriais para
pacientes recebendo Candesartana Cilexetila (substância ativa).
Entretanto, em pacientes com alterações renais graves, deve-se
considerar monitoração periódica dos níveis séricos de potássio e
creatinina.

Tratamento de Insuficiência Cardíaca

O perfil de experiência adversa do uso de Candesartana
Cilexetila (substância ativa)em pacientes com insuficiência
cardíaca foi consistente com a farmacologia do fármaco e com o
estado de saúde do paciente. No programa clínico CHARM, que
comparou doses de Candesartana Cilexetila (substância ativa)de até
32 mg (n=3.803) com placebo (n=3.796), 21,0% do grupo da
Candesartana Cilexetila (substância ativa) e 16,1% do grupo do
placebo, descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.

As reações adversas comumente (gt; 1/100, lt; 1/10)
observadas foram:

Distúrbios vasculares

Hipotensão.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Hipercalemia.

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal.

Achados laboratoriais

Aumentos nos níveis de creatinina, ureia e potássio. É
recomendada monitoração periódica dos níveis séricos de creatinina
e potássio.

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas muito
raramente (lt;1/10.000) na pós-comercialização:

Alterações dos sistemas sanguíneo e
linfático

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose.

Alterações metabólicas e nutricionais

Hipercalemia, hiponatremia.

Alterações do sistema nervoso

Tontura.

Alterações respiratórias, torácicas e do
mediastino

Tosse.

Alterações hepato-biliares

Aumento das enzimas hepáticas, função hepática alterada ou
hepatite.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Angioedema, exantema, urticária e prurido.

Alterações do tecido músculo-esquelético, conectivo e
doenças ósseas

Dor lombar.

Alterações renais e urinárias

Alterações renais, incluindo insuficiência renal em pacientes
suscetíveis.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Interação Medicamentosa do Candesartana Cilexetila –
Legrand

Dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o bloqueio duplo
do sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso combinado
de inibidores da ECA, bloqueadores de receptores de angiotensina II
ou alsquireno está associado com uma frequência mais alta de
eventos adversos como hipotensão, hipercalemia e função renal
diminuída (incluindo falência renal aguda) comparado ao uso de um
agente isolado que atue no sistema
reninaangiotensina-aldosterona.

As seguintes substâncias foram investigadas em estudos de
farmacocinética clínica: hidroclorotiazida, varfarina, digoxina,
contraceptivos orais (etinilestradiol/levonorgestrel),
glibenclamida, nifedipino e enalapril. Não foi identificada
interação farmacocinética de relevância clínica com candersartana
cilexetila.

Durante a administração concomitante de lítio com inibidores da
ECA, foram relatados aumentos reversíveis das concentrações séricas
de lítio e toxicidade. Um efeito similar pode ocorrer com
antagonistas dos receptores de angiotensina II, e recomenda-se
monitoração cuidadosa dos níveis séricos de lítio durante uso
concomitante com lítio.

O efeito anti-hipertensivo de antagonistas dos receptores de
angiotensina II, incluindo o Candesartana Cilexetila (substância
ativa), pode ser atenuado por antiinflamatórios não esteroidais
(AINEs) como os inibidores seletivos de COX-2 e ácido
acetilsalicílico.

Assim como acontece com os inibidores da ECA, o uso concomitante
de antagonistas dos receptores de angiotensina II e AINEs pode
levar a um risco aumentado de agravamento da função renal,
incluindo possível insuficiência renal aguda, e um aumento no
potássio sérico, especialmente em pacientes com problemas
préexistente na função renal. A associação deve ser administrada
com precaução, especialmente em pacientes idosos e em pacientes com
depleção de volume. Os pacientes devem ser adequadamente hidratados
e deve-se considerar a monitoração periódica da função renal após o
início e depois da terapia concomitante.

O efeito anti-hipertensivo de Candesartana Cilexetila
(substância ativa) pode ser aumentado por outros
anti-hipertensivos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Interação Alimentícia do Candesartana Cilexetila – Legrand

A biodisponibilidade da candesartana não é afetada por
alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Ação da Substância Candesartana Cilexetila – Legrand

Resultados de Eficácia


Hipertensão

Na hipertensão, Candesartana Cilexetila (substância ativa) causa
uma redução prolongada da pressão arterial, dose-dependente (Dag
Elmfeldt et al. Blood Pressure 2002; 11: 293–301; Morsing
P et al. Hypertension 1999;33;1406-1413). A ação
anti-hipertensiva é devida à diminuição da resistência periférica
sistêmica, embora a frequência cardíaca, o volume de ejeção e o
débito cardíaco não sejam afetados. Não há indícios de hipotensão
grave ou exagerada com a primeira dose ou de efeito rebote após a
interrupção do tratamento (Belcher G et al. J Hum
Hypertens 1997;11(supll2) S85-S89).

Em dois estudos randomizados, duplo-cegos, de 8 semanas de
duração, os efeitos de redução da pressão arterial de Candesartana
Cilexetila (substância ativa) e losartana foram avaliados em um
total de 1.268 pacientes com hipertensão leve a moderada. Em ambos
os estudos, a redução na pressão arterial sistólica e diastólica
foi significativamente maior com Candesartana Cilexetila
(substância ativa) (32 mg, uma vez ao dia). Em uma análise
agrupada, a redução mínima da pressão arterial
(sistólica/diastólica) foi 13,1/10,5 mmHg com Candesartana
Cilexetila (substância ativa) e 10,0/8,7 mmHg com losartana
potássica (100 mg, uma vez ao dia). A diferença média na redução da
pressão arterial foi 3,1/1,8 mmHg (plt;0,0001/plt;0,0001).

Candesartana Cilexetila (substância ativa) pode ser usado como
monoterapia ou em combinação com outras substâncias
anti-hipertensivas, como os diuréticos tiazídicos (Koenig W
Clin Drug Invest 2000;19:239-46; Belcher G et al.
J Hum Hypertens 1997;11(supll2) S85-S89) e os antagonistas de
cálcio diidropiridínicos (Lindholm LH et al. Journal of
Hypertension 2003, Vol 21 Nº8; Trefor Morgan and Adrianne Anderson.
AJH–June 2002–VOL. 15, N°. 6; V Diretrizes Brasileiras de
Hipertensão Arterial 2006) para melhorar a eficácia.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) é igualmente eficaz
nos pacientes, independentemente da idade e do sexo.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) é eficaz na redução
da pressão sanguínea independentemente da raça, embora o efeito
seja um pouco menor em pacientes negros (população usualmente com
baixa renina). Isso é geralmente comum para substâncias que
bloqueiam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (F. Zannad amp;
R. Fay. Fundamental amp; Clinical Pharmacology 21 (2007)
181–190).

Candesartana Cilexetila (substância ativa) aumenta o fluxo
sanguíneo renal e mantém ou aumenta a taxa de filtração glomerular,
enquanto a resistência vascular renal e a fração de filtração são
reduzidas.

Candesartana Cilexetila (substância ativa) também reduz a
excreção de albumina na urina em pacientes com diabetes
mellitus tipo II, hipertensão e microalbuminúria (Zannad
F.Blood Pressure 2000; 9 (Suppl 1): 36–39; Grassi G et al.
J Hypertens 2003;21:1761-9). Em pacientes hipertensos com diabetes
mellitus tipo II, o tratamento de 12 semanas com
Candesartana Cilexetila (substância ativa) 8 mg a 16 mg não teve
efeitos adversos na glicemia ou no perfil lipídico (Mogensen CE
et al. BMJ. 2000; 321: 1440–4; Lindholm LH et al.
Journal of Hypertension 2003, Vol 21 Nº8).

No estudo SCOPE – Study on Cognition and Prognosis in the
Elderly
(Estudo em Cognição e Prognóstico em Idosos), os
efeitos do tratamento anti-hipertensivo com Candesartana Cilexetila
(substância ativa) na morbidade e na mortalidade cardiovascular, na
função cognitiva e na qualidade de vida foram avaliados em 4.937
pacientes idosos (70-89 anos) com hipertensão (Pressão Arterial
Sistólica (PAS) 160-179 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica (PAD)
90-99 mmHg). A tabela a seguir mostra os resultados do estudo para
o desfecho primário (eventos cardiovasculares (CV) importantes) e
seus componentes. Ambos os regimes de tratamento reduziram
efetivamente a pressão arterial sistólica e diastólica e foram
geralmente bem tolerados. A função cognitiva e a qualidade de vida
foram mantidas de maneira apropriada em ambos os grupos do
tratamento (Trenkwalder JH et al. J Hypertens 2006;
24(Suppl 1): S107-S114; Papademetriou V et al. JACC 2004;
44(6); 1175-80).

Nº de pacientes que manifestaram um evento CV pela
primeira vez

Candesartana Cilexetila (substância ativa)*
(N=2.477)

Controle * (N=2.460)

Risco relativo (IC 95%)

Valor-p

Eventos CV importantes

242 268 0,89 (0,75- 1,06) 0,19

Mortalidade CV

145 152 0,95 (0,75- 1,19) 0,63

AVC não fatal

68 93 0,72 (0,53- 0,99) 0,04

Infarto do miocárdio não-fatal

54 47 1,14 (0,77- 1,68) 0,52

*Qualquer tratamento anti-hipertensivo prévio foi padronizado
para hidroclorotiazida 12,5 mg, uma vez ao dia, antes da
randomização. Outro tratamento anti-hipertensivo foi adicionado à
medicação do estudo duplo-cego (Candesartana Cilexetila (substância
ativa) 8-16 mg ou placebo correspondente, uma vez ao dia) se
mantida PAS gt; 160 mmHg e/ou PAD gt; 90 mmHg. Tal tratamento
adicional foi administrado em 49% e 66% dos pacientes nos grupos de
Candesartana Cilexetila (substância ativa) e no grupo controle,
respectivamente.

Insuficiência Cardíaca

Nos pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e função
ventricular sistólica esquerda deprimida (fração da ejeção
ventricular esquerda, Feve lt; 40%), Candesartana Cilexetila
(substância ativa) diminui a resistência vascular sistêmica e a
pressão capilar pulmonar, aumenta a atividade da renina plasmática
e a concentração de angiotensina II, e diminui os níveis de
aldosterona.

O tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa)
reduz a mortalidade e a hospitalização devido a ICC e melhora os
sintomas como mostrado no estudo Charm (Candesartan in Heart
Failure – Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity /

Candesartana em Insuficiência Cardíaca – Avaliação da redução da
mortalidade e da morbidade). Este estudo multinacional, controlado
por placebo, duplo-cego, em pacientes com ICC com classe funcional
da New York Heart Association (NYHA) II a IV, consistiu em três
estudos separados Charm-Alternativo (n=2.028) em pacientes com
Feve lt; 40% não tratados com um inibidor da ECA devido à
intolerância, Charm-Adicionado (n=2.548) em pacientes com Feve lt;
40% e tratados com um inibidor da ECA, e Charm-Preservado (n=3.023)
em pacientes com Feve gt; 40%. Pacientes com terapia convencional
foram randomizados para o placebo ou Candesartana Cilexetila
(substância ativa) (titulado de 4 mg ou 8 mg uma vez ao dia para 32
mg, uma vez ao dia, ou a maior dose tolerada, dose média de 24 mg)
e acompanhados por uma mediana de 37,7 meses.

O desfecho composto de mortalidade cardiovascular ou primeira
hospitalização por ICC foi reduzido significativamente com o
Candesartana Cilexetila (substância ativa) em comparação com o
placebo no Charm-Alternativo (razão de risco (RR) 0,77, IC 95%
0,67-0,89, plt;0,001) e no Charm-Adicionado (RR 0,85, IC 95%
0,75-0,96, p=0,011). Isto corresponde a uma redução de risco
relativo de 23% e de 15%, respectivamente. Uma redução numérica,
embora estatisticamente não significativa, também foi alcançada no
Charm-Preservado (RR 0,89, IC 95% 0,77-1,03, p=0,118).

O desfecho composto de mortalidade por todas as causas ou
primeira hospitalização por ICC também foi reduzido
significativamente com o Candesartana Cilexetila (substância ativa)
no Charm-Alternativo (RR 0,80, IC 95% 0,70-0,92, p=0,001) e
Charm-Adicionado (RR 0,87, IC 95% 0,78-0,98, p=0,021), e uma
tendência similar foi observada no Charm-Preservado (RR 0,92, IC
95% 0,80-1,05, p=0,221).

Ambos os componentes de mortalidade e de morbidade
(hospitalização por ICC) destes desfechos compostos contribuíram
para os efeitos favoráveis de Candesartana Cilexetila (substância
ativa) no Charm-Alternativo e Charm-Adicionado. Os efeitos
favoráveis indicados no Charm-Preservado foram devidos à redução da
hospitalização por ICC.

Mortalidade por todas as causas também foi avaliada nas
populações agrupadas do Charm-Alternativo e Charm–Adicionado (RR
0,88, IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) e em todos os três estudos (RR
0,91, IC 95% 0,83-1,00, p=0,055).

O tratamento com Candesartana Cilexetila (substância ativa)
resultou em uma melhora da classe funcional NYHA no
Charm-Alternativo e Charm–Adicionado (p=0,008 e p=0,020
respectivamente).

Os efeitos benéficos de Candesartana Cilexetila (substância
ativa) na mortalidade cardiovascular e hospitalização por ICC foram
consistentes, independentemente da idade, sexo e medicação
concomitante. Candesartana Cilexetila (substância ativa) também foi
eficaz em pacientes tomando concomitantemente betabloqueadores e
inibidores da ECA, e os benefícios foram obtidos mesmo se os
pacientes estavam ou não tomando inibidores da ECA na dose
recomendada pelas diretrizes de tratamento.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacodinâmicas

A angiotensina II é o hormônio vasoativo primário do sistema
renina-angiotensina-aldosterona e exerce um significativo papel na
fisiopatologia da hipertensão, insuficiência cardíaca e outros
transtornos cardiovasculares.

Também exerce um importante papel na patogênese da hipertrofia e
lesões de órgãos alvo. Os principais efeitos fisiológicos da
angiotensina II, como a vasoconstrição, estimulação da aldosterona,
regulação da homeostase do sal e da água e a estimulação do
crescimento celular, são mediados via receptor do tipo 1
(AT1).

Candesartana Cilexetila (substância ativa) é um pró-fármaco
adequado para o uso oral, sendo rapidamente convertido ao fármaco
ativo candesartana, por hidrólise de éster durante a absorção no
trato gastrointestinal. A candesartana é um antagonista do receptor
da angiotensina II, seletivo para receptores AT1, com forte ligação
e lenta dissociação dos mesmos, não tendo atividade agonista.

A candesartana não inibe a enzima conversora de angiotensina
(ECA), que converte a angiotensina I para angiotensina II e degrada
a bradicinina. Como não há efeito na degradação da bradicinina, é
improvável que os antagonistas dos receptores de angiotensina II
sejam associados com tosse.

Em estudos clínicos controlados que compararam Candesartana
Cilexetila (substância ativa) com inibidores da ECA, a incidência
de tosse foi menor nos pacientes que receberam Candesartana
Cilexetila (substância ativa). A candesartana não se liga ou
bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos
por serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo
dos receptores AT1 da angiotensina II resulta em aumento
dose-relacionada da atividade da renina plasmática, das
concentrações de angiotensina I e angiotensina II e em uma
diminuição da concentração plasmática de aldosterona.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e distribuição

Após a administração oral, a Candesartana Cilexetila (substância
ativa) é convertida para substância ativa candesartana. A
biodisponibilidade absoluta da candesartana é de aproximadamente
40% após uma solução oral de Candesartana Cilexetila (substância
ativa). A biodisponibilidade relativa dos comprimidos em comparação
com a solução oral é de aproximadamente 34%, com variabilidade
muito pequena. O pico médio de concentração plasmática
(Cmax) ocorre entre 3-4 horas após a ingestão do
comprimido. As concentrações séricas da candesartana aumentam
linearmente com o aumento das doses na faixa de dose terapêutica.
Não foram observadas diferenças relacionadas ao sexo na
farmacocinética da candesartana. A área sob a curva de concentração
plasmática versus tempo (AUC) não é significativamente
afetada por alimentos.

A candesartana liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas
(gt;99%). O volume aparente de distribuição da candesartana é de
0,1 L/kg.

Metabolismo e eliminação

A candesartana é principalmente eliminada inalterada pelas vias
urinária e biliar e apenas uma pequena parte é eliminada pelo
metabolismo hepático (CYP2C9). Os estudos de interação disponíveis
não indicam efeito em CYP2C9 e CYP3A4. Com base em dados in
vitro
, não seria esperada qualquer interação in vivo
com fármacos cujo metabolismo é dependente das isoenzimas do
citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou
CYP3A4. A meia-vida de eliminação da candesartana é de
aproximadamente 9 horas. Não há acúmulo após a administração de
doses múltiplas.

A depuração plasmática total da candesartana é cerca de 0,37
mL/min/kg, com uma depuração renal de cerca de 0,19 mL/min/kg. A
eliminação renal da candesartana ocorre tanto por filtração
glomerular como por secreção tubular ativa.

Seguindo uma dose oral de Candesartana Cilexetila (substância
ativa) marcada com 14C, cerca de 26% da dose é excretada na urina
como candesartana, e 7% como metabólito inativo, enquanto
aproximadamente 56% da dose é recuperada nas fezes como
candesartana e 10% como metabólito inativo.

Populações especiais

Em idosos (acima de 65 anos), tanto a Cmax quanto a
AUC da candesartana são aumentadas em aproximadamente 50% e 80%,
respectivamente, em comparação com indivíduos jovens. Entretanto, a
resposta da pressão sanguínea e a incidência de eventos adversos
são semelhantes após a administração de Candesartana Cilexetila
(substância ativa) em pacientes jovens e idosos.

Em pacientes com alterações renais de leve a moderada, a
Cmax e a AUC da candesartana aumentaram com doses
repetidas em aproximadamente 50% e 70%, respectivamente, mas a
meia-vida (t½) não foi alterada em comparação com pacientes com a
função renal normal. As alterações correspondentes nos pacientes
com alterações renais graves foram cerca de 50% e 110%,
respectivamente. A t½ de eliminação da candesartana foi
aproximadamente o dobro nos pacientes com alterações renais graves.
A farmacocinética em pacientes que fazem hemodiálise foi similar
àquela dos pacientes com alterações renais graves.

Em pacientes com alterações hepáticas de leve a moderada, houve
um aumento na AUC da candesartana de aproximadamente 20%. Em
pacientes com alterações hepáticas de moderada a grave o aumento na
AUC da candesartana foi de aproximadamente 80%.

Há apenas experiência limitada do uso em pacientes com
alterações hepáticas graves e/ou colestase.

Dados de segurança pré-clínica

Em diversos estudos de segurança pré-clínica conduzidos em
várias espécies, foram observados efeitos farmacológicos exagerados
esperados devido à modificação da homeostase do sistema
renina-angiotensinaaldosterona. A incidência e a gravidade dos
efeitos induzidos foram relacionadas à dose e ao tempo e
mostraram-se reversíveis em animais adultos. Estudos com
Candesartana Cilexetila (substância ativa), em animais,
demonstraram atraso fetal e lesões renais em neonatos. Acredita-se
que o mecanismo seja farmacologicamente mediado por efeitos no
sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou
carcinogenicidade.

Tempo estimado para início da ação
terapêutica

Após a administração de uma única dose de Candesartana
Cilexetila (substância ativa), o início do efeito anti-hipertensivo
geralmente ocorre dentro de 2 horas. Com o tratamento contínuo, a
redução máxima da pressão sanguínea com qualquer dose geralmente é
atingida dentro de 4 semanas e é mantida durante o tratamento
prolongado. Candesartana Cilexetila (substância ativa) administrado
uma vez ao dia promove uma efetiva e suave redução da pressão
sanguínea ao longo de 24 horas com pequena diferença entre os
efeitos máximo e mínimo no intervalo de dose (Lacourcière Y amp;
Asmar R. Am J Hypertens 1999;12:1181-7).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Atacand.

Candesartana-Cilexetila-Legrand, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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