Brineura Bula

Brineura

Contraindicação do Brineura

Reação anafilática potencialmente fatal à substância ativa ou a
qualquer um dos excipientes, em caso de nova exposição
fracassada.

Doentes com CLN2 com derivações ventriculoperitoneais.

Brineura não pode ser administrado enquanto houver sinais de
fugas agudas, falhas ou infeções relacionadas com o dispositivo de
acesso intracerebroventricular.

Como usar o Brineura

Brineura só pode ser administrado por um profissional de saúde
formado e com conhecimentos sobre a administração
intracerebroventricular num contexto hospitalar.

Via intracerebroventricular

Precauções a ter em conta antes de manusear ou
administrar o medicamento

É obrigatória a utilização rigorosa de técnica assética durante
a preparação e a administração.

A administração de Brineura e da solução de lavagem só pode ser
efetuada pela via intracerebroventricular. Cada frasco para
injetáveis de Brineura e de solução de lavagem destina-se a uma
única utilização.

Brineura é administrado no líquido cefalorraquidiano (LCR) por
perfusão através de um reservatório e um cateter implantados
cirurgicamente (dispositivo de acesso intracerebroventricular). O
dispositivo de acesso intracerebroventricular tem de ser implantado
antes da primeira perfusão. O dispositivo de acesso
intracerebroventricular implantado deve ser adequado para aceder
aos ventrículos cerebrais com vista à administração de
terapêutica.

Após a perfusão de Brineura, tem de ser utilizada uma quantidade
calculada de solução de lavagem para enxaguar os componentes de
perfusão, incluindo o dispositivo de acesso
intracerebroventricular, de forma a administrar Brineura na
totalidade e manter o dispositivo de acesso intracerebroventricular
desobstruído.

Os frascos para injetáveis de Brineura e da solução de lavagem
devem ser descongelados antes da administração. A taxa de perfusão
de Brineura e da solução de lavagem é de 2,5 mL/hora. O tempo de
perfusão total, que inclui a perfusão de Brineura e da solução de
lavagem necessária, é de aproximadamente 2 a 4,5 horas, dependendo
da dose e do volume administrado.

Perfusão intracerebroventricular de
Brineura

Administre Brineura antes da solução de
lavagem:

  1. Identifique a linha de perfusão com ‘Apenas para perfusão
    intracerebroventricular’.
  2. Encaixe a seringa que contém Brineura na linha de extensão,
    caso utilizada, ou no sistema de perfusão. O sistema de perfusão
    tem de estar equipado com um filtro em linha de 0,2 µm.
  3. Prepare os componentes do sistema de perfusão com
    Brineura.
  4. Inspecione o couro cabeludo para verificar se existem sinais de
    fuga ou falhas no dispositivo de acesso intracerebroventricular ou
    potenciais infeções (inflamação, eritema do couro cabeludo,
    extravasamento de fluido ou abaulamento do couro cabeludo em torno
    ou acima do dispositivo de acesso intracerebroventricular). Não
    administre Brineura se houver sinais e sintomas de fugas agudas,
    falhas ou infeções relacionadas com o dispositivo de acesso
    intracerebroventricular.
  5. Prepare o couro cabeludo para a perfusão
    intracerebroventricular com técnica assética em conformidade com o
    padrão de cuidados da instituição.
  6. Insira a agulha de acesso ao reservatório no dispositivo de
    acesso intracerebroventricular.
  7. Conecte uma seringa independente vazia e estéril (com
    capacidade não superior a 3 mL) à agulha de acesso ao reservatório.
    Retire 0,5 a 1 mL de LCR para verificar que o dispositivo de acesso
    intracerebroventricular está desobstruído.

Atenção:

Não volte a injetar o LCR no dispositivo de acesso
intracerebroventricular. As amostras de LCR devem ser enviadas
rotineiramente para monitorização de infeções.

  1. Encaixe o sistema de perfusão na agulha de acesso ao
    reservatório. Fixe os componentes em conformidade com o padrão de
    cuidados da instituição.
  2. Coloque a seringa que contém Brineura na bomba de perfusão e
    programe a bomba para administrar a uma taxa de perfusão de 2,5 mL
    por hora.
  • Programe os alertas da bomba para dispararem sempre que sejam
    atingidos os limites mais sensíveis de pressão, taxa e volume. Para
    mais detalhes, consulte o manual de utilização da bomba de perfusão
    disponibilizado pelo fabricante.
  • Não administre em bolus nem manualmente.
  1. Inicie a perfusão de Brineura a uma taxa de 2,5 mL por
    hora.
  2. Inspecione periodicamente o sistema de perfusão durante o
    processo para verificar sinais de fuga ou falhas na
    administração.
  3. Depois de terminada a perfusão, verifique que a seringa de
    «Brineura» que se encontra na bomba de perfusão está vazia.
    Desencaixe e remova a seringa vazia da bomba e desconecte-a do
    tubo. Elimine a seringa vazia em conformidade com as exigências
    locais.

Figura 1: Configuração do sistema de
perfusão

Perfusão intracerebroventricular da solução de
lavagem

Administre a solução de lavagem fornecida após a
conclusão da perfusão de Brineura:

  1. Encaixe a seringa que contém o volume calculado de solução de
    lavagem no sistema de perfusão.
  2. Coloque a seringa que contém a solução de lavagem na bomba de
    perfusão e programe a bomba para administrar a uma taxa de perfusão
    de 2,5 mL por hora.
  • Programe os alertas da bomba para dispararem sempre que sejam
    atingidos os limites mais sensíveis de pressão, taxa e volume. Para
    mais detalhes, consulte o manual de utilização da bomba de perfusão
    disponibilizado pelo fabricante.
  • Não administre em bolus nem manualmente.
  1. Inicie a perfusão da solução de lavagem a uma taxa de 2,5 mL
    por hora.
  2. Inspecione periodicamente os componentes da perfusão durante o
    processo para verificar sinais de fuga ou falhas na
    administração.
  3. Depois de terminada a perfusão, verifique que a seringa da
    solução de lavagem que se encontra na bomba de perfusão está
    vazia. Desencaixe e remova a seringa vazia da bomba e desconecte-a
    da linha de perfusão.
  4. Retire a agulha de acesso ao reservatório. Pressione suavemente
    o local de perfusão e aplique um penso em conformidade com o padrão
    de cuidados da instituição.
  5. Elimine os componentes de perfusão, as agulhas, as soluções não
    utilizadas e outros resíduos em conformidade com as exigências
    locais.

Posologia do Brineura


A dose recomendada corresponde a 300 mg de cerliponase alfa
administrados uma vez em semanas alternadas por perfusão
intracerebroventricular.

Recomendam-se doses inferiores em doentes com menos de 2 anos de
idade; ver secção População pediátrica.

Recomenda-se o pré-tratamento dos doentes com anti-histamínicos,
associados ou não a antipiréticos, 30 a 60 minutos antes do início
da perfusão.

A continuação do tratamento a longo prazo deve ser sujeita a
avaliação clínica regular para verificar se se considera que os
benefícios superam os riscos potenciais para cada doente em
particular.

Ajustes posológicos

É possível que seja necessário considerar ajustes posológicos em
doentes que possam não tolerar a perfusão. A dose pode ser reduzida
em 50% e/ou a taxa de perfusão pode ser diminuída para uma taxa
mais lenta.

Se a perfusão for interrompida devido a uma reação de
hipersensibilidade, a mesma deve ser retomada a aproximadamente
metade da taxa de perfusão inicial com a qual ocorreu a reação de
hipersensibilidade.

A perfusão deve ser interrompida e/ou a taxa diminuída em
doentes que, na opinião do médico responsável pelo tratamento,
possam apresentar um aumento da pressão intracraniana durante a
perfusão, manifestada por sintomas como dor de cabeça, náuseas,
vómitos ou diminuição do estado mental. Estas precauções são de
especial importância em doentes com menos de 3 anos de idade.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Brineura em crianças com menos de 3
anos de idade não foram ainda estabelecidas. Estão disponíveis
dados limitados para crianças com 2 anos de idade e não existem
dados disponíveis em crianças com menos de 2 anos de idade. A
posologia proposta em crianças com menos de 2 anos de idade foi
estimada com base na massa cerebral.

Em estudos clínicos, o tratamento com Brineura foi iniciado em
crianças com idade entre 2 e 8 anos.

Estão disponíveis dados limitados em doentes com mais de 8 anos
de idade. O tratamento deve ser baseado nos benefícios e nos riscos
para cada doente individual, conforme a avaliação do médico.

A posologia selecionada para os doentes é baseada na idade no
momento do tratamento e deve ser ajustada em conformidade. Em
doentes com menos de 3 anos de idade, a dose recomendada está em
conformidade com a posologia utilizada no estudo clínico 190-203 em
curso.

Tabela 1: Dose e volume de Brineura

Grupos etários 

Dose total administrada em semanas alternadas
(mg)

Volume de solução de Brineura (mL)

Desde o nascimento até aos 6 meses

100 3,3

A partir dos 6 meses e menos de 1
ano

150 5

A partir de 1 ano e menos de 2
anos

200 (4 primeiras
doses)

6,7 (4 primeiras doses)

300 (doses
subsequentes)

10 (doses subsequentes)

2 anos ou mais

300

10

Precauções do Brineura

Complicações relacionadas com o dispositivo

Brineura tem de ser administrado com técnica assética para
reduzir o risco de infeção. Em estudos clínicos, observou-se a
ocorrência de infeções relacionadas com dispositivo de acesso
intracerebroventricular. Nestes casos, administraram-se
antibióticos, substituiu-se o dispositivo de acesso
intracerebroventricular e retomou-se o tratamento com Brineura.

Antes de cada perfusão, os profissionais de saúde devem
inspecionar o couro cabeludo para verificar a integridade da pele e
garantir que o dispositivo de acesso intracerebroventricular não
está comprometido. Antes do início da perfusão de Brineura, é
necessário realizar uma inspeção ao local de perfusão e uma
avaliação para verificar a ausência de obstrução a fim de detetar
fugas e/ou falhas no dispositivo de acesso intracerebroventricular.
Pode ser necessário consultar um neurocirurgião para confirmar a
integridade do dispositivo. Caso se detetem falhas no dispositivo,
o tratamento com Brineura deve ser interrompido e pode ser
necessária a substituição do dispositivo de acesso antes das
perfusões subsequentes.

Em caso de complicações relacionadas com o dispositivo de acesso
intracerebroventricular, consulte o manual do fabricante para obter
mais informações.

Deve-se proceder com cautela em doentes propensos a complicações
decorrentes da administração intracerebroventricular de
medicamentos, incluindo doentes com hidrocefalia obstrutiva.

Monitorização clínica e laboratorial

Os sinais vitais devem ser monitorizados antes do início da
perfusão, periodicamente durante a perfusão e após a perfusão, em
ambiente hospitalar. Após a conclusão da perfusão, o estado do
doente deve ser clinicamente avaliado e, caso haja indicação
clínica, poderá ser necessário observação durante períodos mais
longos, particularmente em doentes com menos de 3 anos.

Os doentes com história clínica de bradicardia, distúrbios da
condução ou doenças cardíacas estruturais devem ser submetidos a
monitorização por eletrocardiograma (ECG) durante a perfusão, uma
vez que alguns doentes com CLN2 poderão desenvolver distúrbios da
condução ou doença cardíaca. Em doentes sem cardiopatias, deve-se
realizar uma avaliação por ECG padrão de 12 derivações a cada 6
meses.

As amostras de LCR devem ser enviadas rotineiramente para
análise a fim de detetar infeções subclínicas do dispositivo.

Anafilaxia

Não foram reportados casos de anafilaxia com a utilização de
Brineura em ensaios clínicos; no entanto, o risco de anafilaxia não
pode ser excluído. Os profissionais de saúde devem estar cientes
dos possíveis sintomas da anafilaxia tais como: urticária, prurido
ou rubor generalizados; lábios, língua e/ou úvula inchados;
dispneia, broncospasmo, estridor, hipoxemia, hipotonia, síncope ou
incontinência. Como medida de precaução, devem estar prontamente
disponíveis cuidados médicos apropriados durante a administração de
Brineura. Se ocorrer anafilaxia, deve-se proceder com cautela ao
realizar nova administração.

Teor de sódio

Este medicamento contém 44 mg de sódio por frasco para
injetáveis de Brineura e de solução de lavagem. Isto deve ser tido
em consideração em doentes com uma dieta restrita em sódio.

Fertilidade

Não foram realizados estudos com cerliponase alfa em animais ou
seres humanos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de Brineura na
capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Reações Adversas do Brineura

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas descritas nesta secção foram avaliadas em 24
doentes com CLN2 que receberam pelo menos uma dose de Brineura em
estudos clínicos com duração de até 141 semanas. As reações
adversas observadas com maior frequência (gt;20%) durante os
ensaios clínicos com Brineura incluem pirexia, baixos níveis de
proteínas no LCR, anomalias no ECG, vómitos, infeções do trato
respiratório superior e hipersensibilidade. Nenhum dos doentes
descontinuou o tratamento devido a acontecimentos adversos.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas observadas são apresentadas em seguida, por
classes de sistemas de órgãos e frequência, de acordo com a
convenção MedDRA sobre frequência definida como muito
frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, lt;1/10); pouco frequente
(≥1/1.000, lt;1/100); rara (≥1/10.000, lt;1/1.000); muito rara
(lt;1/10.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos
dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem
decrescente de gravidade.

Tabela 2: Frequência de reações adversas com
Brineura

MedDRA – Classes de sistemas de órgãos

MedDRA – Termo preferido

Frequência

Infeções e infestações

Infeção das vias
respiratórias superiores
Muito frequente

Conjuntivite

Frequente

Infeção relacionada com o dispositivoa

Doenças do sistema imunitário

Hipersensibilidade Muito frequente

Perturbações do foro psiquiátrico

Irritabilidade Muito frequente

Cardiopatias

Bradicardia Frequente

Doenças do sistema nervoso

Eventos
convulsivosb
Muito
frequente

Dores de cabeça

Pleocitose no LCR

Síndrome da cabeça caída

Frequente

Doenças gastrointestinais

Vômito Muito frequente

Dor abdominal

Frequente

Vesículas da mucosa bucal

Vesículas na língua

Anomalia gastrointestinal

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea Frequente

Urticária

Perturbações gerais e alterações no local de
administração

Pirexiac Muito frequente

Sensação de nervosismo

Frequente

Dor

Exames complementares de diagnóstico

Proteínas no LCR
aumentadas
Muito
frequente

Anomalias do ECG

Proteínas no LCR diminuídas

Problemas de dispositivo

Problemas de produtos

Dispositivo não
estanque
Frequente

Oclusão do dispositivod

Deslocação do dispositivoe

Desconhecida

Problema de agulhaf

Muito frequente

a Propionibacterium acnes, Staphylococcus
epidermidis.

b Crises atónicas, convulsão clónica, quedas súbitas,
epilepsia, convulsão tónico-clónica generalizada, epilepsia
mioclónica, crises parciais, pequeno mal epilético, convulsão,
crises convulsivas sucessivas e estado de mal epilético.
c Pirexia inclui os termos preferenciais pirexia e
temperatura corporal aumentada combinados.
d Fluxo do cateter obstruído.
e Não ocorreu deslocação do dispositivo em ensaios
clínicos.
f Deslocação da agulha de perfusão.

Descrição de reações adversas selecionadas

Convulsões

As convulsões são uma manifestação frequente da CLN2, sendo
espectável que ocorram nesta população. Em total, 23 indivíduos
(96%) que receberam cerliponase alfa apresentaram um acontecimento
ligado à pesquisa padronizada do MedDRA para convulsões. Os
acontecimentos convulsivos reportados com mais frequência incluem
convulsão, epilepsia e convulsão tónico-clónica generalizada. O
total de acontecimentos convulsivos temporalmente relacionados com
a administração de cerliponase alfa foi de 17%, tendo sido ligeiros
a moderados com gravidade entre grau 1 e 2. No geral, 6% de todos
os acontecimentos convulsivos foram considerados relacionados com a
administração de cerliponase alfa e variaram de ligeiros a graves,
grau 1 a 4 segundo os critérios de terminologia comum para
acontecimentos adversos (CTCAE, Common Terminology Criteria for
Adverse Events
). As convulsões desapareceram com terapêuticas
anticonvulsivantes padrão e não resultaram na descontinuação do
tratamento com Brineura.

Hipersensibilidade

Foram reportadas reações de hipersensibilidade em 14 dos 24
doentes (58%) tratados com Brineura. Ocorreram reações de
hipersensibilidade graves (grau 3 de acordo com os CTCAE) em três
doentes e nenhum doente descontinuou o tratamento. As manifestações
mais frequentes incluíram pirexia com vómitos, pleocitose ou
irritabilidade, que são incompatíveis com a hipersensibilidade
clássica mediada pelo sistema imunitário. Estas reações adversas
foram observadas durante a administração ou nas 24 horas seguintes
à conclusão da perfusão com Brineura e não interferiram com o
tratamento. Os sintomas desapareceram com o tempo ou com a
administração de antipiréticos, anti histamínicos e/ou
glucocorticosteroides.

Imunogenicidade

Foram detetados anticorpos antifármaco (ADA) tanto no soro como
no LCR em, respetivamente, 79% e 21% dos doentes tratados com
cerliponase alfa durante até 107 semanas. Não foram detetados no
LCR anticorpos neutralizantes (NAb) com especificidade para o
fármaco capazes de inibir a captação celular de cerliponase alfa
mediada por recetores. Não foi encontrada qualquer associação entre
os títulos de ADA no soro ou no LCR e a incidência ou gravidade da
hipersensibilidade. Os doentes que registaram acontecimentos
adversos de hipersensibilidade moderada revelaram-se negativos nos
testes de anticorpos IgE específicos para o fármaco. Não foram
encontradas correlações entre títulos mais elevados de ADA e
reduções nos parâmetros de eficácia. Não se verificou qualquer
efeito aparente dos ADA do soro ou do LCR na farmacocinética do
plasma ou do LCR, respetivamente.

População pediátrica

Um estudo em curso fornece experiência com dois doentes com 2
anos de idade tratados com Brineura a 300 mg em semanas alternadas.
Ambos os doentes receberam 8 perfusões e o perfil de segurança
global de Brineura nestes doentes mais jovens parece consistente
com o perfil de segurança observado em crianças mais velhas.
Atualmente, não estão disponíveis dados de experiência clínica de
Brineura em crianças com menos de 2 anos de idade.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a
autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma
monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação mencionado no Apêndice V.

População Especial do Brineura

População pediátrica

Não houve doentes com progressão avançada da doença no momento
da iniciação do tratamento em estudos clínicos e não estão
disponíveis dados clínicos em crianças com idade lt; 2 anos. Os
doentes com CLN2 avançada e os recém-nascidos poderão apresentar
uma redução da integridade da barreira hematoencefálica. Os efeitos
da exposição ao medicamento potencialmente acrescida nas zonas
periféricas são desconhecidos.

Gravidez

Não existem dados sobre o uso de Brineura em mulheres grávidas.
Não foram realizados estudos de reprodução com Brineura em animais.
Desconhece-se se Brineura pode causar danos fetais quando
administrado a uma grávida ou se pode afetar a capacidade
reprodutiva. Brineura só deve ser administrado em grávidas quando
expressamente necessário.

Amamentação

Não existem dados sobre a presença de cerliponase alfa no leite
materno, os efeitos da cerliponase alfa sobre lactentes ou os
efeitos da cerliponase alfa na produção de leite. A amamentação
deve ser descontinuada durante o tratamento com Brineura.

Composição do Brineura

Cada frasco para injetáveis de Brineura
contém

150 mg de cerliponase alfa* em 5 mL de solução.

Cada mililitro da solução para perfusão
contém

30 mg de cerliponase alfa.

* A cerliponase alfa é produzida em células de ovário de
mamífero, nomeadamente de hamster chinês.

Excipientes com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 44 mg de sódio em 5 mL de
solução.

Apresentação do Brineura


Solução para perfusão

Brineura 150 mg solução para perfusão.

Superdosagem do Brineura

Não existem dados disponíveis.

Interação Medicamentosa do Brineura

Não foram realizados estudos de interação. A cerliponase alfa é
uma proteína humana recombinante e a sua exposição sistémica é
limitada devido à administração intracerebroventricular, pelo que é
improvável que ocorram interações entre a cerliponase alfa e
medicamentos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450.

Ação da Substância Brineura

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas.

Código ATC:

A16AB17.

Mecanismo de ação

A cerliponase alfa é uma forma recombinante da tripeptidil
peptidase-1 humana (rhTPP1). A cerliponase alfa é uma proenzima
(zimogénio) inativa proteolítica que é ativada no lisossoma. A
cerliponase alfa é captada pelas células-alvo e translocada para os
lisossomas através do recetor de manose-6-fosfato independente de
catiões (CI-MPR, também conhecido como recetor M6P/IGF2). O perfil
de glicosilação da cerliponase alfa resulta na captação celular
consistente e no direcionamento aos lisossomas para ativação.

A enzima proteolítica ativada (rhTPP1) cliva tripéptidos do
N-terminal da proteína-alvo sem especificidade conhecida para
substratos. Níveis inadequados de TPP1 causam CLN2, resultando em
neurodegeneração, perda da função neurológica e morte durante a
infância.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e a eficácia de Alfacerliponase (substância ativa)
foram avaliadas num estudo clínico aberto de escalonamento de doses
(190-201) e num estudo de extensão de segurança a longo prazo em
curso (190-202) em doentes com CLN2 comparados com doentes com CLN2
não tratados de uma base de dados de história natural da doença
(grupo de controlo de história natural). Estes estudos usaram a
combinação dos domínios motor e da linguagem de uma escala de
avaliação clínica específica da doença para avaliar a progressão da
doença. Cada domínio abrange pontuações de 3 (de grosso modo
normal) a 0 (profundamente comprometido), para uma pontuação total
possível de 6, com diminuições unitárias a representarem
acontecimentos marcantes na perda de funções de locomoção e
discurso que previamente se conseguiam realizar.

Tabela 3: Escala de avaliação clínica na
CLN2

Domínio

Pontuação

Classificação

Motor 3 Marcha de modo geral
normal. Sem ataxia proeminente, sem quedas patológicas
2 Marcha independente,
definida pela capacidade de caminhar 10 passos semapoio. Terá
instabilidade óbvia e poderá ter quedas intermitentes
1 Necessita de ajuda
externa para caminhar, ou apenas consegue rastejar
0

Já não consegue caminhar nem rastejar

Linguagem 3 Linguagem aparentemente
normal. Inteligível e de grosso modo apropriada à idade. Ainda sem
declínio observado
2 A linguagem tornou-se
reconhecidamente anormal – algumas palavras inteligíveis; pode
formar frases curtas para transmitir conceitos, pedidos ou
necessidades. Esta pontuação significa um declínio desde um nível
anterior de capacidade (desde o máximo individual alcançado pela
criança)
1 Dificilmente
compreensível. Poucas palavras inteligíveis.
0 Sem palavras
inteligíveis nem vocalizações

No total, 24 doentes com idades compreendidas entre os 3 e os 8
anos foram tratados com Alfacerliponase (substância ativa) 300 mg
em semanas alternadas. No estudo 190-201, 23 doentes foram tratados
durante 48 semanas (1 doente abandonou o estudo após a semana 1
devido à impossibilidade de continuar com os procedimentos do
estudo). A pontuação média inicial da CLN2 era de 3,5 (desvio
padrão [DP] 1,20) num intervalo de 1 a 6; não foram estudados
doentes com progressão avançada da doença (critérios de inclusão:
progressão ligeira a moderada da CLN2). Os 23 doentes concluíram o
estudo 190-201 e continuaram a ser tratados com 300 mg de
Alfacerliponase (substância ativa) em semanas alternadas, no estudo
de extensão em curso 190-202, até um máximo de 124 semanas.

Os resultados dos estudos 190-201 e 190-202 foram comparados com
um grupo de controlo de história natural que incluiu doentes que
cumpriam os critérios de inclusão para os estudos 190-201 e
190-202.

Os resultados do grupo de controlo de história natural
demonstram que a CLN2 é uma doença neurodegenerativa rapidamente
progressiva com declínio previsível na função motora e linguística,
com uma taxa média estimada de declínio na pontuação da CLN2 de 2
pontos em 48 semanas.

O efeito do tratamento em doentes a receber Alfacerliponase
(substância ativa) foi avaliado através da utilização da escala de
avaliação clínica na CLN2 e os resultados foram comparados com o
declínio previsível de 2 pontos em 48 semanas no grupo de controlo
de história natural. No estudo 190-201, 20 de 23 doentes (87%) que
receberam Alfacerliponase (substância ativa) durante 48 semanas não
tiveram um declínio não revertido de 2 pontos na população de
doentes não tratados (p = 0,0002, teste binomial assumindo p0 =
0,50). No total, 15 dos 23 doentes (65%) não obtiveram qualquer
declínio global na pontuação da CLN2, independentemente da
pontuação inicial, e a pontuação de 2 destes 15 doentes aumentou um
ponto durante o período de tratamento. Cinco doentes apresentaram
uma diminuição de apenas um ponto, e 3 doentes apresentaram uma
diminuição de 2 pontos.

No estudo 190-201, a taxa média de declínio nos doentes tratados
com 300 mg de Alfacerliponase (substância ativa) em semanas
alternadas foi de 0,40 pontos em 48 semanas. Quando comparada com a
taxa de declínio esperada com base na história natural da doença,
os resultados do estudo são estatisticamente significativos (p lt;
0,0001). O efeito do tratamento observado foi considerado
clinicamente significativo tendo em conta a história natural de
doentes com CLN2 não tratados.

Tabela 4: Escala de 0 a 6 pontos de avaliação clínica da
função motora e da linguagem na CLN2: Taxa de declínio ao longo de
48 semanas (População com intenção de tratar [ITT])

Taxa de declínio (pontos/48
semanas)a

Total (n = 23)

Valor pb

Média (DP) 0,40
(0,809)c
lt; 0,0001
Mediana 0,00
Mín., máx. -0,88; 2,02
Limites do IC de
95%
0,05; 0,75

a Taxa de declínio do doente por cada 48 semanas:
(pontuação da CLN2 inicial – última pontuação da CLN2) / (tempo
decorrido em unidades de 48 semanas).
b Valor p com base no teste T de uma amostra, comparando
a taxa de declínio com o valor 2.
c Estimativas positivas indicam declínio clínico;
estimativas negativas indicam melhoria clínica.

No estudo em curso 190-202 (segundo dados recolhidos até 3 de
junho de 2016), a taxa de declínio em doentes tratados com
Alfacerliponase (substância ativa), comparada com a do grupo de
controlo de história natural (N=42 doentes), continua a demonstrar
a durabilidade do efeito do tratamento (ver Figura 2).

Figura 2: Alteração média na pontuação da CLN2 desde o
início do tratamento (Grupo de controlo de história natural vs.
doentes tratados com 300 mg de Alfacerliponase (substância ativa)
em semanas alternadas)

As barras verticais representam o erro padrão da média.
Linha contínua: estudos clínicos 190-201 e 190-202. Linha
tracejada: Grupo de controlo de história natural do estudo
190-901.

As pontuações de visão e de convulsões, quando combinadas com a
pontuação da CLN2 (domínios motor e da linguagem), permanecem
estáveis. As medições de volumetria por ressonância magnética
mostram atenuação da taxa de perda.

População pediátrica

É importante iniciar o tratamento em crianças tão cedo quanto
possível, embora não tenham sido incluídos doentes com menos de 3
anos de idade no estudo principal.

O estudo 190-203 é um estudo clínico aberto em curso que avalia
a segurança e a eficácia em doentes desde o nascimento até aos 18
anos de idade. A posologia baseou-se na análise das diferenças nos
valores de massa cerebral em crianças com menos de 3 anos de idade.
Até ao momento, os resultados de segurança obtidos em doentes mais
jovens parecem consistentes com o perfil de segurança observado em
crianças mais velhas. Atualmente, não há dados disponíveis de
experiência clínica de Alfacerliponase (substância ativa) em
crianças com menos de 2 anos de idade.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com Alfacerliponase
(substância ativa) em um ou mais subgrupos da população pediátrica
na CLN2.

Foi concedida a este medicamento uma «Autorização de Introdução
no Mercado em circunstâncias excecionais». Isto significa que não
foi possível obter informação completa sobre este medicamento
devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de
qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente
sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da cerliponase alfa foi avaliada em doentes
com CLN2 que receberam perfusões intracerebroventriculares de 300
mg durante aproximadamente 4,5 horas uma vez em semanas
alternadas.

Todos os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes após a
perfusão inicial no dia 1 e após as perfusões na semana 5 e na
semana 13, indicando uma aparente ausência de acumulação e de
farmacocinética dependente do tempo para a cerliponase alfa no LCR
ou no plasma, quando administrada a uma dose de 300 mg em semanas
alternadas. Os parâmetros farmacocinéticos no LCR foram avaliados
em 17 doentes e encontram-se resumidos na Tabela 5 abaixo.

A farmacocinética plasmática da cerliponase alfa foi
avaliada em 13 doentes e foram caracterizados os seguintes
parâmetros:

Tmáx. mediano de 12,0 horas (desde o início da
perfusão), Cmáx. média de 1,39 µg/mL e AUC0–t
média de 24,1 µg·hora/mL. Não se verificou qualquer efeito aparente
dos ADA do soro ou do LCR na farmacocinética do plasma ou do LCR,
respetivamente.

Tabela 5: Propriedades farmacocinéticas após a primeira
perfusão intracerebroventricular (aproximadamente 4 horas de
duração) de 300 mg de cerliponase alfa no LCR

Parâmetro

LCR (N=17) / Média (DP)

Tmáx.*,
h
4,50 [4,25; 5,75]
Cmáx.,
µg/mL
1490 (942)
AUC0–t,
µg·h/mL
9510 (4130)
Vd, mL 435 (412)
Cl, mL/h 38,7 (19,8)
t1/2, h 7,35 (2,90)

* Tmáx. expresso em tempo decorrido desde o início da
perfusão de aproximadamente 4 horas e apresentado como mediana
[mín.; máx.], tendo ocorrido no primeiro ponto temporal de
amostragem depois da perfusão

Distribuição

O volume de distribuição estimado da cerliponase alfa após
perfusão intracerebroventricular de 300 mg (Vd = 435 mL) ultrapassa
o volume típico do LCR (100 mL), sugerindo uma distribuição para
tecidos fora do LCR. Os elevados rácios entre os valores no LCR e
os plasmáticos em termos de Cmáx. e AUC0–t
(aproximadamente 1000 e 400, respetivamente) sugerem que a maior
parte da cerliponase alfa administrada permanece no SNC. Não se
prevê que a administração intracerebroventricular de cerliponase
alfa atinja concentrações terapêuticas no olho, devido ao limitado
acesso do LCR às células da retina afetadas e devido à presença da
barreira hematorretiniana.

Eliminação

A cerliponase alfa é uma proteína e espera-se que seja
metabolicamente degradada por hidrólise peptídica. Por conseguinte,
não se prevê que a farmacocinética da cerliponase alfa seja afetada
pelo compromisso da função hepática.

Excreção

A eliminação renal da cerliponase alfa é considerada uma via
menor de depuração.

Dados de segurança pré-clínica

Foram gerados dados limitados de segurança pré-clínica da
cerliponase alfa a partir de estudos de toxicidade de dose única em
macacos e de estudos de dose repetida num modelo canino (raça
dachshund) da ceroidolipofuscinose neuronal infantil tardia
clássica tipo 2. Este modelo de doença serviu principalmente para
investigar as propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas da
cerliponase alfa, mas também teve como objetivo avaliar a
toxicidade da substância. No entanto, os resultados destes estudos
em cães de raça dachshund não podem prever de forma fiável a
segurança em humanos, uma vez que mesmo dentro do mesmo estudo o
regime de perfusões de cerliponase alfa foi diferente e altamente
variável devido a dificuldades relacionadas com o sistema de
cateter permanente e devido a reações proeminentes de
hipersensibilidade.

Adicionalmente, estas investigações incluíram um número muito
reduzido de animais, testaram principalmente grupos de dose única e
careceram de controlos apropriados. Portanto, o desenvolvimento não
clínico é inconclusivo relativamente à segurança clínica da
cerliponase alfa. Não foram realizadas investigações de
genotoxicidade, carcinogenicidade ou toxicidade reprodutiva.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
do Brineura.

Cuidados de Armazenamento do Brineura

Conservar na posição vertical no congelador (-25 °C a -15
°C).

Transportar e distribuir congelado (-85 °C a -15 °C).

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Prazo de validade: 2 anos.

Características do medicamento

Solução límpida a ligeiramente opalescente, incolor a
amarelo-clara, que pode ocasionalmente conter fibras translúcidas
finas ou partículas opacas.

Dizeres Legais do Brineura

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Irlanda

Brineura, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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