Botulim

• Tratamento de blefaroespasmo essencial benigno ou distúrbios do
  VII par craniano em pacientes com idade acima de 18 anos;
• Tratamento de rugas glabelares, de nível moderado a severo,
  associadas a atividades do músculo corrugador e/ou do músculo
  prócero em adultos com idade entre 18 a 65 anos.

Como o Botulim funciona?

Botulim^® é uma forma congelada a vácuo e estéril da
toxina botulínica – tipo A produzida a partir da cultura de
clostridium botulinum tipo A, classificado
terapeuticamente como agente paralisante neuromuscular.

Age bloqueando a condução neuromuscular devido à ligação nos
receptores terminais dos nervos simpáticos motores, inibindo a
liberação de acetilcolina.

Quando injetado por via intramuscular em doses terapêuticas,
provoca o relaxamento muscular parcial por desnervação química
localizada. Quando um músculo é desnervado quimicamente, pode
ocorrer atrofia e podem se desenvolver receptores de acetilcolina
extrajuncionais. Há evidência de que o nervo pode voltar a crescer
e novamente inervar o músculo, o que faz com que a debilidade seja
reversível.

Contraindicação do Botulim

Este medicamento é contraindicado em pessoas que possuem
antecedentes de hipersensibilidade a qualquer dos ingredientes
contidos na formulação e na presença de infecção no local da
aplicação; Também é contraindicado em pacientes que tenham doenças
da junção neuromuscular (ex.: miastenia grave, síndrome de
Lambert-Eaton ou esclerose lateral amiotrófica). As
doenças podem ser exacerbadas devido à atividade relaxante muscular
do produto).

Pacientes grávidas, potencialmente férteis e lactantes.

Este medicamento é contraindicado em pacientes menores
de 18 anos.

Como usar o Botulim

Deve ser aplicado somente por profissional da saúde devidamente
qualificado para uso correto do produto e com os equipamentos
necessários.

Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para
evitar enganos. Não utilize o Botulim^® caso haja sinais
de violação e/ou danos no lacre do frasco-ampola.

Se mantida sob refrigeração, a preparação deve ser trazida à
temperatura ambiente antes da administração.

Técnica de Administração / indicação

Blefaroespasmo

No blefaroespasmo, Botulim^® reconstituído (veja
tabela de diluição) é injetado usando-se uma seringa estéril e
agulha 27 a 30 gauge. A dose inicial recomendada é de 1,25 – 2,5U
(0,05 mL a 0,1 mL de volume para cada local), injetada na porção
medial e lateral pré-tarsal do músculo orbicular dos olhos da
pálpebra superior e na porção pré-tarsal lateral do músculo
orbicularis oculi da pálpebra inferior. Em geral, os efeitos
iniciais das injeções são verificados em 3 dias e atingem o pico em
uma ou duas semanas após o tratamento. Cada tratamento tem duração
de cerca de 3 meses. Em uma sessão repetida de tratamento, a dose
pode ser aumentada em até duas vezes se a resposta ao tratamento
inicial for considerada insuficiente (geralmente definida com um
efeito que não dura mais de dois meses). No entanto, parece haver
pouca vantagem obtida com a injeção de mais de 5,0U em cada
local.

Alguma tolerância pode ser encontrada quando este produto é
usado para tratar blefaroespasmo se tratamentos são administrados
com maior frequência do que a cada 3 meses e é raro ter efeitos
permanentes. A dose cumulativa de tratamento com
Botulim^® em um período de 30 dias não deve ser maior que
200U.

Linhas Glabelares

Reconstitua Botulim^® com solução salina – cloreto de
sódio a 0,9% – estéril para ter uma solução de 100U / 2,5mL (4U /
0,1mL).

Utilizando agulha de calibre 30G, injete a dose de 0,1 mL em
cada um dos 5 locais, 2 em cada músculo corrugador e 1 no músculo
prócero, totalizando-se 20U. A fim de se reduzir a possibilidade de
ptoses, recomenda-se evitar a injeção próximo ao músculo levantador
da pálpebra superior, particularmente em paciente com grandes
complexos depressores da testa.

As injeções no músculo corrugador interior e sobrancelha central
devem ser realizadas a pelo menos 1 cm acima da crista óssea
supraorbitária.

Atenção especial deve ser dada para evitar a injeção deste
produto no vaso sanguíneo. A fim de evitar a exsudação por baixo da
crista orbital, certifique-se de colocar firmemente o polegar ou
dedo indicador por baixo da crista orbital, antes da injeção. A
agulha deve ser direcionada para o centro superior durante a
injeção e uma atenção especial deve ser dada para injetar o volume
exato.

As linhas glabelares faciais surgem a partir da atividade do
músculo corrugador e do músculo orbicular ocular. Estes músculos
movem a testa medialmente e os músculos prócero e depressor do
supercílio movimentam a testa inferiormente. Isso cria cenho
franzido ou “testa franzida”. A localização, tamanho e uso dos
músculos variam muito entre os indivíduos. Uma dose eficaz para as
linhas faciais é determinada pela observação simples da capacidade
do paciente em ativar os músculos superficiais injetados.

Cada tratamento dura cerca de três a quatro meses. Injeção mais
frequente deste produto não é recomendada porque a segurança e a
eficácia não foram estabelecidas nestas circunstâncias.

Técnica de Diluição

Botulim^® liofilizado deve ser reconstituído com a
solução salina – cloreto de sódio 0,9%, estéril e sem conservantes.
Aspirar a quantidade adequada de diluente na seringa de tamanho
apropriado. Injetar lentamente e misturar suavemente o diluente no
frasco, uma vez que o produto é desnaturado por borbulhamento ou
forte agitação. Descarte o frasco se não houver vácuo, ou seja, se
não houver a aspiração do diluente para dentro do frasco.

Botulim^® deve ser administrado dentro de 24 horas
após a reconstituição; durante este período, o produto
reconstituído deve ser mantido sob refrigeração (2°C – 8°C). A
solução reconstituída de Botulim® deve ser límpida, incolor e livre
de quaisquer partículas.

Os produtos de administração parenteral devem ser inspecionados
visualmente quanto a partículas e descoloração antes da sua
administração. O produto e o diluente não contém qualquer
conservante e, dessa forma, devem ser utilizados somente para um
paciente único.

Utilizar somente seringas e agulhas estéreis a cada vez
que se fizer necessária a diluição ou retirada do
produto.

Tabela de Diluição:

Nota:

Essas diluições são calculadas para uma aplicação com volume de
0,1 mL. Um aumento ou diminuição na dose de Botulim^® é
também possível com administração de um volume maior ou menor, de
0,05 mL (50% a menos na dose) a 0,15 mL (50% a mais na dose).

Técnica de Manuseio

A injeção de Botulim^® é preparada aspirando-se a
toxina diluída do frasco, em quantidade suficiente e ligeiramente
superior à dose desejada. As bolhas de ar na seringa devem ser
expelidas e a seringa deve ser conectada à agulha selecionada. O
volume excedente é expelido através da agulha para um recipiente de
sobras a fim de assegurar a desobstrução da agulha e confirmar que
não há vazamento na junção seringa-agulha.

Para a administração do produto no paciente podem-se utilizar
agulhas calibre 25 a 30G para os músculos superficiais, e agulha
calibre 22G para os músculos mais profundos.

Cuidados no armazenamento e manuseio

Os frascos fechados de Botulim^® devem ser armazenados
sob refrigeração (2°C – 8°C).

Após a reconstituição, Botulim^® pode ser armazenado
sob refrigeração (2°C – 8°C) por até 24 horas.

Após a administração do produto ao paciente, a solução
remanescente, tanto do frasco quando da seringa, deverá ser
inativada utilizando-se uma solução de hipoclorito diluído (0,5%).
Após o uso e vencimento do período de armazenamento, deve-se
executar a eliminação segura do produto.

Precauções do Botulim

A eficácia e segurança de Botulim^® dependem do
armazenamento adequado do produto, seleção correta da dose e
técnicas apropriadas de reconstituição e administração.

Os médicos que fizerem uso de Botulim^® em seus
pacientes devem entender profundamente de anatomia neuromuscular
topográfica e funcional das regiões a serem tratadas, bem como
estar a par de quaisquer alterações anatômicas que tenham ocorrido
com o paciente devido a procedimentos cirúrgicos anteriores. Devem
conhecer também técnicas-padrão de eletromiografia ou de
eletroestimulação.

As doses e frequências de administração recomendadas para
Botulim^® não devem ser excedidas.

Difusão do efeito da toxina

Após sua administração, os efeitos da toxina botulínica podem
produzir sintomas indesejados além de dor no local da aplicação e
podem incluir astenia, fraqueza muscular generalizada, diplopia,
visão borrada, ptoses, disfonia, disfagia, incontinência urinária e
dificuldades respiratórias. Dificuldades de deglutição e respiração
podem ser ameaçadoras à vida, tendo havido relatos de mortes
associados à difusão do efeito da toxina. O risco de sintomas é
ocorrido particularmente em pacientes que têm condições subjacentes
ou predisposição a estes.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade sérias e/ou imediatas têm sido
relatadas com injeções de outras toxinas botulínicas. Estas reações
incluem anafilaxias, urticária, edema de tecidos moles e dispneia.
Um caso fatal de anafilaxia foi relatado no qual houve o uso
incorreto de lidocaína como diluente e, consequentemente, não foi
possível de se estabelecer corretamente qual foi o agente causal.
Se este tipo de reação ocorrer, a aplicação do produto deve ser
descontinuada e terapias médicas apropriadas deverão ser
instituídas.

Pré-existência de disfunções
neuromusculares

Indivíduos com doenças motoras neuropáticas periféricas (ex.:
esclerose lateral amiotrófica, ou neuropatia motora) ou distúrbios
da junção neuromuscular (ex.: miastenia grave ou síndrome de
Lambert-Eaton) podem ter aumentado o risco de efeitos sistêmicos
clinicamente significantes incluindo severa disfagia e
comprometimento respiratório em doses típicas de toxina botulínica.
Artigos médicos publicados com toxina botulínica relatam casos
raros de administração de toxina botulínica em pacientes com
desordens neuromusculares reconhecidas ou não, onde os pacientes
demonstraram extrema hipersensibilidade aos efeitos sistêmicos das
doses clínicas habituais. Em alguns casos, a disfagia permaneceu
por alguns meses e requisitou a administração de alimentação via
tubo gástrico.

Disfagia

A disfagia é comumente relatada como evento adverso após o
tratamento de pacientes com distonia cervical com todas as
formulações de toxina botulínica. Nestes pacientes, são relatados
casos raros de disfagia severa suficiente para o uso de sonda
gástrica para alimentação. Há também relatos de casos onde o
paciente com disfagia severa desenvolveu pneumonia por aspiração e
faleceu.

Também houve relatos de eventos adversos com toxina botulínica
envolvendo o sistema cardiovascular, incluindo arritmia e infarto
do miocárdio, em alguns casos com desfechos fatais. Alguns desses
pacientes apresentavam fatores de risco incluindo doença
cardiovascular.

Ausência de intercambialidade entre os produtos contendo
toxina botulínica

Considerando-se que as unidades de potência da toxina botulínica
são específicas aos diferentes produtos, eles não são
intercambiáveis entre si. Dessa forma, as unidades de atividade
biológica da toxina botulínica não podem ser comparadas ou
convertidas em unidades de outro produto contendo toxina botulínica
avaliado com outros métodos específicos. Recomenda-se, assim, a
anotação da marca do produto, com identificação de lote, na ficha
dos pacientes.

Pacientes sob tratamento com outros relaxantes musculares (ex.:
cloreto de tubocurarina, dantroleno sódico, etc.) podem ter
potencializado o relaxamento muscular ou aumentados os riscos de
disfagia, assim como, em pacientes tratados com outros fármacos com
atividade relaxante muscular, ex.: cloridrato de espectinomicina,
antibióticos aminoglicosídeos (ex.: sulfato de gentamicina, sulfato
de neomicina etc.) antibióticos polipeptídeos (sulfato de
polimixina B etc.), tetraciclinas, lincomicina (lincosamidas),
relaxantes musculares (baclofeno etc.), agentes anticolinérgicos
(butilbrometo de escopolamina, cloridrato de triexifenidil etc.),
benzodiazepina e medicamentos similares (diazepam, etizolam etc.),
benzamidas (cloridrato de tiaprida, sulpirida etc). Recomenda-se
cautela ao administrar toxina botulínica a esses pacientes.

Este produto contém albumina, um derivado de sangue humano.
Quando produtos derivados de sangue humano ou soro são
administrados no corpo humano, deve haver a consideração de que
estes produtos possuem potenciais de transmissão de agentes
causadores de doenças infecciosas. Pode incluir agentes patogênicos
ainda desconhecidos. Para minimizar os riscos de tais infecções por
agentes transmissíveis, alguns cuidados particulares são tomados em
relação ao processo de fabricação da albumina, incluindo a remoção
dos vírus e/ou processos de inativação adicionalmente à seleção
cuidadosa dos doadores e testes apropriados das unidades
doadas.

É extremamente remoto o risco de transmissão da Doença de
Creutzfeldt-Jakob.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir automóvel e
utilizar máquinas

Alguns sinais e sintomas foram reportados após a utilização do
produto, tais como: astenia, fraqueza muscular, tontura e
distúrbios visuais, de forma que estes podem afetar a habilidade de
condução de veículos e utilização de máquinas.

Blefaroespasmos e Linhas Glabelares

A aplicação da toxina botulínica em músculos orbiculares pode
reduzir o número de piscadas expondo a córnea, defeito epitelial
persistente e ulceração da córnea, especialmente em pacientes com
disfunções no nervo VII. Um caso de perfuração corneana em olho
afácico ocorreu com o uso de toxina botulínica, necessitando de
enxerto corneano devido a este efeito. Testes cuidadosos de
sensibilidade da córnea em olhos previamente operados devem ser
conduzidos e a administração na região da pálpebra inferior deve
ser evitada para reduzir o risco de ectrópio palpebral.

Cuidados devem ser tomados quando utilizar a toxina botulínica
em pacientes com inflamação no local da injeção, marcada assimetria
facial, ptose, dermatocalásio excessivo, cicatrizes dérmicas
profundas, pele sebácea ou substancial inabilidade de diminuição
das linhas glabelares devido ao distanciamento físico entre
elas.

Carcinogênese, Mutagênese e Diminuição da
Fertilidade

Não foram conduzidos estudos de longo prazo em animais para
avaliar o potencial carcinogênico deste produto.

Reações Adversas do Botulim

Geral

Em geral, os eventos adversos ocorrem na primeira semana após a
injeção da toxina botulínica e, apesar de geralmente transitórios,
podem perdurar por alguns meses. Em alguns casos podem ser
observadas reações em locais distantes do ponto da aplicação. Dor
local, hematomas, inflamação, parestesia, hipoestesia,
sensibilidade anormal à compressão, intumescimento / edema,
eritema, infecção localizada, hemorragia e/ou ardor foram
associados com a injeção, tanto no local da injeção como em
músculos adjacentes.

Fraqueza do músculo local representa uma expectativa de ação
farmacológica da toxina botulínica. Entretanto, fraqueza em
músculos adjacentes podem também ocorrer devido à difusão da
toxina. Quando injetada em pacientes com blefaroespasmos, alguns
músculos distantes do local da injeção demonstram aumento do
estímulo eletrofisiológico (rápida variação na forma da onda) o
qual não está associado com a fraqueza clínica ou outros tipos de
anormalidades fisiológicas.

Alguns casos raros de morte foram relatados espontaneamente,
algumas vezes associados à disfagia, pneumonia e/ou outras
debilidades significativas ou anafilaxia, após o tratamento com
outras toxinas botulínicas. Há também relatos de eventos adversos
envolvendo o sistema cardiovascular, incluindo arritmia e infarto
de miocárdio, alguns com desfechos fatais. A exata relação entre
estes eventos e a toxina botulínica não foi estabelecida.

Alguns sinais e sintomas ainda relacionados a outras toxinas
botulínicas e cuja relação causal não é conhecida

Rash cutâneo (incluindo eritema multiforme, urticária,
erupção psoriasiforme), prurido e reação alérgica.

Blefaroespasmo

Eventos adversos foram observados em 39% dos pacientes de 18
anos ou mais que foram tratados durante o estudo clínico para
blefaroespasmo.

Olhos

Ptoses (6,61%), lagoftalmia (6,61%), olho seco (6,61%),
lacrimejamento (4,13%), blefaroedema (1,65%), fotofobia (2,48%),
conjuntivite (2,48%), miodesopsia (1,65%), calasia (0,83%), calázio
(0,83%), sensação extracorpórea (0,83%).

Sistema linfático

Edema (4,96%).

Pele

Reações no local da injeção (4,13%), rubor (0,83%).

Dor

Dor de cabeça (2,48%), mialgia (1,65%).

Trato gastrointestinal

Hérnia (0,83%), úlcera (0,83%), estomatite (0,83%).

Sistema sanguíneo

Hematoma (0,83%) Metabolismo Hiperlipidemia (0,83%).

Sistema nervoso

Ansiedade (0,83%), depressão, tontura, rosto mascarado (0,83%)
Sistema respiratório Infecção respiratória superior
(0,83%). 

Coração

Arritmias cardíacas (0,83%).

Outras reações adversas relacionadas ao
produto:

Olhos

Ptoses (6,61%), lagoftalmia (6,61%), olho seco (6,61%) fotofobia
(2,48%), blefaroedema (1,65%), calasia (0,83%), sensação
extracorpórea (0,83%), lacrimejamento (3,31%).

Sistema linfático

Edema (4,96%).

Pele

Reações no local da injeção (2,48%).

Dor

Mialgia (1,65%).

Resultados Pós-Comercialização na Coreia

Em avaliação pós-comercialização conduzida por 6 anos (2010 a
2016) à 695 pacientes com blefaroespasmo essencial na Coreia, a
incidência de reações adversas foram 21,2% (147/695, 215 casos).
Dentre estes, a incidência de reação adversa ao fármaco que tem uma
relação causal, com o produto foi de 12,2% (85/695, 106 casos), dos
quais incluem: 2,6% olho seco (18/695, 18 casos), 1,9% de ptose
(13-695, 13 casos), 1,6% (11/695, 11 casos) cada uma oftalmalgia e
blefaroedema.

Relatos de reações adversas menos de 1% conforme a
seguir:

Doença ocular:

Visão borrada, epífora, diplopia, lagoftalmo, aumento do
lacrimejamento, disestesia, distúrbio lacrimal, irritação ocular,
lacrimejamento, olho vermelho, tensão ocular, ceratopatia,
queratite, abrasão da córnea, conjuntivite e visão reduzida.

Distúrbios do sistema nervoso central e
periférico:

Dor de cabeça, tontura e oftalmoplegia.

Distúrbio dérmico e anexial:

Prurido palpebral, erosão da pele, doença da pele da pálpebra e
ruga.

Distúrbio urinário:

Edema facial.

Outros:

Ectrópio.

A incidência de eventos adversos sérios foi de 0,9% (6-695, 8
casos), 0,1% (1/695, 1 caso) para fratura da coluna vertebral,
ruptura de tendão, hipotireoidismo, hematosepse, metrofibroma,
gastrite, insônia e embolismo pulmonar foram relatados. Nenhuma
reação adversa ao fármaco dos quais uma relação causal com o
produto que não poderia ser descartada foi observada.

A incidência de eventos adversos inesperados foi de 13,1%
(91/695, 127 casos), os quais incluem 2,6% (18/695, 18 casos) de
resfriado, 1,9% (13/695, 13 casos) de oftalmalgia, 0,9% (6/695, 6
casos) de visão borrada, 0,7% (5/695, 5 casos) de diplopia, 0,6%
(4/695, 4 casos) de disestesia ocular, 0,4% (3/695, 3 casos) de
gastrite, 0,3% (2/695, 2 casos) de tensão ocular, osteoartrite,
artralgia, fratura espinal, erosão na pele, dislipidemia,
contusões, edema facial, dor nas costas e insônia.

Reações adversas inesperadas foram relatadas em 0,1%
conforme segue:

Distúrbio ocular

Abrasão ocular, doença conjuntival, fotopsia, visão reduzida,
blefarite, edema macular.

Distúrbio respiratório

Dor de garganta, fleuma, tonsilite.

Distúrbio gastrointestinal

Dispepsia, refluxo gastresofágico, gastrite atrófica, pólipo
gástrico, gengivite, hemorroida.

Distúrbio musculoesquelético

Redução da massa óssea, disartrose, fratura na perna,
crepitação, doença de ligamentos, ruptura do tendão.

Distúrbio dérmico e anexial

Prurido palpebral, prurido, erosão da pele, urticária,
onicólise, dermatite e rugas.

Distúrbios do sistema nervoso central e
periférico

Oftalmoplegia, distonia, paralisia, síndrome de Meigs, dor
facial e estenose espinal.

Distúrbio Metabólico e nutricional

Diabetes mellitus e calcificação distrófica.

Distúrbio de mecanismo de defesa

Herpes não indicado e hematosepse.

Distúrbio de coagulação, hemorragia e
plaquetas

Embolismo pulmonar.

Neoplasma

Neoplasma de mama e metrofibroma.

Distúrbio vascular

Hemorragia conjuntival e arteriosclerose.

Distúrbio do vestibular e auditivo

Zumbido.

Distúrbio endócrino

Hipotireoidismo.

Distúrbio eritrócito

Anemia.

Distúrbio do local da injeção

Sensação de queimação e dor no local da aplicação.

Outros

Luxação articular, extração de catarata, intoxicação alimentar,
ectrópio e laceração.

Dentre estes, a incidência de eventos adversos inesperados de
que uma relação causal com o produto não pode ser descartada foi de
4,6% (32/695, 35 casos), 1,6% (11/695, 11 casos) de dor ocular,
0,6% (4/695, 4 casos) de visão borrada, diplopia, disestesia
ocular, 0,3% (2/695, 2 casos) de edema facial, 0,1% (1/695, 1 caso)
de tensão ocular, abrasão ocular, visão reduzida do olho, prurido
palpebral, erosão da pele, doença da pele palpebral, ruga,
oftalmoplegia, ectrópio e contusão foram reportados.

A incidência de eventos adversos inesperados graves foi de 0,9%
(6/695, 8 casos), que inclui 0,1% (1/695, 1 caso) de fratura da
coluna vertebral, ruptura do tendão, hipotireoidismo, hematosepse,
metrofibroma, gastrite, insônia e embolia pulmonar. Não foi
identificada nenhuma reação adversa grave inesperada ao
medicamento.

Linhas Glabelares

Na Coreia estudos clínicos em indivíduos com linhas glabelares
moderadas a severas e na idade de gt; 18 anos e lt; 65 anos,
ocorreram eventos adversos em 28,4% dos indivíduos que receberam
esse produto. A maioria dos eventos adversos foi leve a moderada e
nenhum evento adverso grave foi relatado durante os estudos
clínicos. Os eventos adversos mais frequentemente relatados incluem
infecções e infestações em 10 indivíduos (7,5%), distúrbios
oculares em 10 (7,5%), transtornos gerais e condição do local de
administração em 6 (4,5%) e pele e subcutânea distúrbios teciduais
em 6 (4,5%).

Reações adversas a medicamentos as quais não podem ser
desconsiderados incluíram reação no local da administração em 4
indivíduos (3,0%) e ptose da pálpebra em 6 (4,5%).

Em casos de eventos adversos notifique ao Sistema de
Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Botulim, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.