Benefix

Como BeneFix funciona?

BeneFix contém alfanonacogue, que é o fator IX de
coagulação recombinante (isto é, produzido por engenharia genética
e isento de plasma humano) antihemorrágico, que participa do
processo de coagulação do sangue. Como a atividade do fator IX está
ausente ou bastante reduzida em pacientes com hemofilia B, pode ser
necessário instituir terapia de reposição desse fator para
controlar e prevenir sangramentos.

Com a administração de BeneFix, os níveis e atividade do fator
IX no sangue aumentam, possibilitando a correção temporária do
defeito de coagulação e resultando em controle da hemorragia ou
sangramento.

Contraindicação do Benefix

BeneFix é contraindicado em pacientes com história
conhecida de hipersensibilidade (reação alérgica) a qualquer
componente da fórmula ou a proteínas de hamster.

Como usar o Benefix

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico com
experiência no tratamento da hemofilia B. O tratamento com todos os
produtos com fator IX, inclusive o BeneFix, requer ajuste de dose
individualizado. A dose e a duração do tratamento com todos os
produtos com fator IX dependem da gravidade da deficiência desse
fator, da localização e extensão da hemorragia e da condição
clínica do paciente.

Para garantir que o nível de atividade pretendido do fator IX
seja atingido, aconselha-se um monitoramento detalhado utilizando o
teste laboratorial da atividade do fator IX, particularmente em
intervenções cirúrgicas. O número de unidades de fator IX
administrado é expresso em Unidades Internacionais (UI), em
conformidade com o padrão atual da OMS para produtos com fator IX.
Isso significa que uma Unidade Internacional (UI) de atividade do
fator IX equivale à quantidade de fator IX em um mL de plasma
humano normal.

A farmacocinética deve ser avaliada regularmente em todos os
pacientes e a dose deve ser devidamente ajustada.

O texto para o cálculo da dose encontra-se abaixo:

Pacientes gt; 15 anos

Em pacientes gt; 15 anos, em média, uma UI de BeneFix por
quilograma de peso corporal aumentou a atividade de fator IX
circulante em 0,8  0,2 (intervalo de 0,4 a 1,4) UI/dL. O método de
estimativa da dose é ilustrado no exemplo a seguir. Se você estima
um aumento médio de 0,8 UI/dL de fator IX por UI/kg administrado
por peso corporal, então:

Pacientes lt; 15 anos

Em pacientes lt;15 anos, em média, uma UI de BeneFix por
quilograma de peso corporal aumentou a atividade de fator IX
circulante em 0,7  0,3 (intervalo 0,2 a 2,1 UI/dL e mediana de 0,6
UI/dL por UI/kg). O método de estimativa da dose é ilustrado no
exemplo a seguir. Se você estima um aumento médio de 0,7 UI/dL de
fator IX por UI/kg administrado por peso corporal, então:

Posologia para Episódios de Sangramento e
Cirurgia

No caso dos eventos hemorrágicos mencionados na tabela a seguir,
a atividade do fator IX não deve ficar abaixo do nível de atividade
plasmática fornecido (em % do valor normal ou em UI/dL) no período
correspondente.

Tabela 1: guia de dose para o controle e prevenção de
episódios de sangramento e cirurgia

Posologia para Tratamento Profilático

Em um estudo clínico de profilaxia secundária de rotina, a dose
média para pacientes adultos previamente tratados foi de 40 UI/kg
(intervalo de 13 a 78 UI/kg) em intervalos de 3 ou 4 dias. Em
pacientes mais jovens, pode ser necessário utilizar intervalos
posológicos mais curtos ou doses mais altas.

Reconstituição

Lave sempre as mãos antes de realizar os seguintes
procedimentos. Uma técnica asséptica (ou seja, limpa e livre de
germes) deve ser utilizada durante todo o procedimento de
reconstituição. Todos os componentes utilizados na reconstituição e
administração deste medicamento devem ser utilizados o mais
rapidamente possível após a abertura de seus recipientes
esterilizados para minimizar a exposição desnecessária à
atmosfera.

1. Permita que o frasco-ampola de BeneFix liofilizado e a seringa
   preenchida de diluente atinjam a temperatura ambiente.
2. Remova a tampa plástica tipo flip-top do frasco-ampola de
   BeneFix para expor a porção central da tampa de borracha.
3. Limpe a parte superior do frasco com o lenço umedecido com
   álcool fornecido, ou utilize outra solução antiséptica e deixe
   secar. Após a limpeza, não toque na tampa de borracha com a mão nem
   permita que ela toque em qualquer superfície.
4. Retire a tampa da embalagem plástica transparente do adaptador
   do frasco. Não remova o adaptador da embalagem.
5. Coloque o frasco numa superfície plana. Enquanto segura a
   embalagem com o adaptador, posicione o adaptador do frasco-ampola
   sobre o frasco-ampola. Pressione firmemente a embalagem até que o
   adaptador se encaixe na parte superior do frasco, com o grampo do
   adaptador penetrando na tampa de borracha do frasco. Deixe a
   embalagem do adaptador no lugar.Segure a haste do êmbolo como
   mostrado na figura. Evite o contato com o cabo da haste do êmbolo.
   Conecte a extremidade rosqueada da haste do êmbolo ao êmbolo da
   seringa de diluente, empurrando e girando firmemente.

​

6. Segure a haste do êmbolo como mostrado na figura. Evite o
   contato com o cabo da haste do êmbolo. Conecte a extremidade
   rosqueada da haste do êmbolo ao êmbolo da seringa de diluente,
   empurrando e girando firmemente.

​

7. Remova a tampa de plástico inviolável da ponta da seringa
   preenchida de diluente, dobrando a tampa para cima e para baixo
   para quebrar a perfuração. Não toque no interior da tampa ou na
   ponta da seringa. Coloque a tampa do seu lado em uma superfície
   limpa em um local onde seria menos provável de se tornar
   ambientalmente contaminado.

​

8. Remova a embalagem para distanciá-la do adaptador e a
   descarte.

​

9. Coloque o frasco numa superfície plana. Conecte a seringa
   preenchida de diluente ao adaptador do frasco, inserindo a ponta na
   abertura do adaptador enquanto pressiona e gira firmemente a
   seringa no sentido horário até que a conexão esteja segura.

​

10. Lentamente pressione a haste do êmbolo para injetar todo o
    diluente no frasco de BeneFix.

​

11. Sem retirar a seringa, gire suavemente o conteúdo do frasco até
    o pó estar dissolvido.
12. Inspecione a solução final antes da administração para
    assegurar que não há partículas. A solução deve aparecer límpida e
    incolor.
    Nota: Se você usar mais de um frasco de BeneFix por perfusão,
    reconstituir cada frasco seguindo as instruções anteriores.
13. Assegure que a haste do êmbolo da seringa ainda esteja
    totalmente pressionada e inverta o frasco. Tire lentamente a
    solução para a seringa.
    Nota: Se você preparou mais de um frasco de BeneFix, retire a
    seringa preenchida de diluente do adaptador do frasco, deixando o
    adaptador do frasco ligado ao frasco. Rapidamente anexe uma seringa
    com bico luer-lock grande e aspire de volta o conteúdo
    reconstituído segundo as instruções acima. Repita este procedimento
    com cada frasco por vez. Não desconecte as seringas preenchidas de
    diluente ou seringa com bico luer-lock grande até que esteja pronto
    para conectar a seringa com bico luer-lock grande ao próximo
    adaptador do frasco.

​

14. Retire a seringa do adaptador do frasco, puxando e girando-a no
    sentido anti-horário. Descarte o frasco com o adaptador
    conectado.

Nota:

Se a solução não for utilizada de imediato, a tampa da seringa
deve ser cuidadosamente recolocada. Não toque na ponta da seringa
ou na parte interna da tampa.

Manipulação

Reconstitua o pó liofilizado de BeneFix para injeção com o
diluente fornecido (cloreto de sódio 0,234%) na seringa preenchida.
Uma vez que o diluente foi injetado no frasco, gire gentilmente o
frasco até dissolver completamente o pó. Após a reconstituição, a
solução é aspirada de volta para a seringa e aplicada via
infusão.

A solução deve ser límpida e incolor. A solução deve ser
descartada se houver partículas visíveis ou descoloração. O produto
não contém conservante e a solução reconstituída deve ser utilizada
dentro de 3 horas após a reconstituição.

A solução reconstituída pode ser armazenada em temperatura
ambiente até a administração e deve ser administrada em até 3 horas
após a reconstituição.

Administração

BeneFix é administrado por via intravenosa após a
reconstituição do pó liofilizado para solução injetável com o
diluente fornecido. A administração do produto deve durar vários
minutos (ver item Manipulação). A velocidade de administração deve
ser determinada pelo nível de conforto do paciente.

1. Conectar a seringa à extremidade do bico luer do equipo de
   infusão fornecido.
2. Aplicar um torniquete e preparar o local da injeção limpando
   bem a pele com o lenço umedecido com álcool fornecido no kit.

​

3. Realizar punção venosa. Inserir a agulha do equipo de infusão
   na veia e retirar o torniquete. O produto
   BeneFix reconstituído deve ser administrado por via
   intravenosa durante vários minutos. A taxa de administração deve
   ser determinada pelo nível de conforto do paciente.

​

BeneFix reconstituído não deve ser administrado por equipo
de infusão ou recipiente com outros medicamentos.

Após a conclusão do tratamento com BeneFix, remova o conjunto de
infusão e descarte. Dispor de toda a solução não utilizada,
frasco(s) vazio(s), as agulhas e seringas usadas em um recipiente
adequado para descarte de resíduos que possam ferir outros se não
manipulados e descartados devidamente.

A segurança e eficácia da administração por infusão contínua não
foram estabelecidas.

BeneFix deve ser administrado utilizando o conjunto
fornecido no kit, o diluente na seringa preenchida fornecida ou uma
seringa de plástico descartável, única e estéril. Além disso, a
solução deve ser retirada do frasco utilizando o adaptador de
frasco.

Após a reconstituição, o produto deve ser utilizado em um prazo
máximo de 3 horas. A solução reconstituída pode ser armazenada em
temperatura ambiente até a administração.

Nota: É importante limitar a quantidade de sangue que retorna ao
equipo de infusão. Não deve entrar sangue na seringa. Se ocorrer
aglutinação de eritrócitos (células vermelhas) no equipo ou na
seringa, desprezar todo o material (equipo, seringa e solução de
BeneFix) e reiniciar a administração com uma nova embalagem.

Se alguma reação suspeita de hipersensibilidade for percebida e
parecer estar relacionada à administração do BeneFix, a taxa de
infusão deve ser diminuído ou a infusão deve ser interrompida.

Não há estudos dos efeitos de BeneFix administrado por vias
não recomendadas. Portanto, para segurança e eficácia desta
apresentação, a administração deve ser somente pela via
intravenosa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que eu devo fazer quando me esquecer de usar
BeneFix?

Caso haja o esquecimento da utilização no horário estabelecido,
BeneFix pode ser administrado fora do intervalo estabelecido.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima
dose, deve-se desconsiderar a dose esquecida e administrar apenas a
próxima dose. Neste caso, o paciente não deve receber dose
duplicada. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Benefix

Fique atento aos sinais e sintomas iniciais das reações de
hipersensibilidade (reação alérgica), incluindo urticária (alergia
da pele), urticária generalizada, calafrios (arrepios), rubor
(vermelhidão), angioedema (inchaço das partes mais profundas da
pele ou da mucosa, geralmente de origem alérgica), sensação de
aperto no peito, laringoespasmo (inchaço da glote frequente em
reações alérgicas), broncoespasmo (chiado no peito), dispneia
(falta de ar), chiados, desmaio, hipotensão (pressão baixa),
taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos), visão turva e
anafilaxia (reação alérgica grave).

Se ocorrerem reações alérgicas ou anafiláticas (reação alérgica
grave), interrompa a administração de BeneFix e entre em
contato com o seu médico imediatamente e/ou procure atendimento de
emergência imediato, dependendo do tipo e gravidade da reação.

Foi relatada síndrome nefrótica (falha das células do rim em
reter moléculas como a proteína) após a indução de tolerância
imunológica (processo pelo qual as células de defesa não atacam um
corpo estranho) com produtos com fator IX em pacientes com
hemofilia B com inibidores do fator IX e história de reações
alérgicas ao fator IX. A segurança e a eficácia do uso de
BeneFix para indução de tolerância imunológica ainda não foram
estabelecidas.

No caso de reações alérgicas graves medidas hemostáticas
(medidas para deter o sangramento) alternativas devem ser
consideradas.

Há risco potencial de trombose (entupimento de uma veia) e
coagulação intravascular. Em virtude do possível risco de
complicações tromboembólicas (formações de coágulos), deve-se ter
cuidado ao administrar este produto a pacientes com doença hepática
(do fígado), pacientes no pós-operatório, neonatos ou pacientes com
risco de fenômeno tromboembólico ou coagulação intravascular
disseminada. Em cada um desses casos, o benefício do tratamento com
BeneFix deve ser avaliado em relação ao risco dessas
complicações.

Os pacientes que apresentarem reações alérgicas devem ser
avaliados quanto à presença de inibidor (anticorpo neutralizador de
atividade) pois os pacientes com inibidores do fator IX podem
correr maior risco de anafilaxia com uma exposição futura ao fator
IX.

Informações preliminares sugerem que pode existir uma relação
entre a presença de mutações importantes no gene do fator IX
(destruição ou perda de parte dos genes) e risco aumentado de
formação de inibidor e de reações de hipersensibilidade aguda.
Desta forma, os pacientes que sabidamente apresentam mutações com
deleção de parte do gene do fator IX devem ser observados
atentamente quanto a sinais e sintomas de reações de
hipersensibilidade aguda, particularmente durante as fases iniciais
da primeira exposição ao produto.

Como existe a possibilidade de reações alérgicas com os
concentrados de fator IX, as administrações iniciais
(aproximadamente 10-20) de fator IX devem ser realizadas sob
supervisão médica em locais que dispõem de recursos médicos
adequados para tratamento de reações alérgicas.

A segurança e eficácia da administração de BeneFix por
infusão contínua não foram estabelecidas. Houve relatos
pós-comercialização de eventos trombóticos (obstruções de algum
tipo de veia ou artéria), incluindo síndrome de veia cava superior
com risco de morte em recém-nascidos criticamente doentes, ao
receber infusão contínua de BeneFix através de um cateter
venoso central.

Reações Adversas do Benefix

Estão listadas abaixo as reações adversas notificadas em estudos
clínicos de pacientes previamente tratados e de pacientes
previamente não tratados e identificados na pós-comercialização. As
frequências são baseadas em todos os eventos emergentes de
tratamento de casualidade em estudos clínicos agrupados com 287
indivíduos.

Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

• Dor de cabeça incluindo enxaqueca;
• Dor de cabeça sinusal;
• Tosse, incluindo tosse produtiva;
• Vômito;
• Pirexia (febre).

Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Inibição do fator IX;
• Hipersensibilidade (reação alérgica) incluindo alergia a
  medicamentos, angioedema, broncoespasmo, respiração ofegante,
  dispneia e espasmo da laringe;
• Tontura, disgeusia (alterações no paladar), flebite (inflamação
  da veia);
• Hipotensão (pressão baixa) incluindo diminuição da pressão
  arterial;
• Vermelhidão incluindo rubor, sensação de calor, pele
  quente;
• Náusea;
• – Rash (erupção cutânea) incluindo
  rash macular, papular, maculopapular;
• Urticária;
• Desconforto no peito incluindo dor no peito e aperto no
  peito;
• Reação no local da infusão incluindo dor no local da injeção,
  desconforto no local da infusão;
• Dor no local da infusão incluindo irritação no local da
  infusão, eritema no local da infusão.

Reação Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

• Celulite no local da infusão (inflamação do tecido gorduroso
  sob a pele no local da infusão) incluindo celulite;
• Sonolência, tremor, deficiência visual incluindo escotoma
  cintilante e visão turva;
• Taquicardia (aceleração dos batimentos cardíacos) incluindo
  aumento da frequência cardíaca, taquicardia sinusal;
• Dificuldade respiratória;
• Infarto renal;
• Calafrios.

Frequência não conhecida (não pode haver uma estimativa
a partir dos dados disponíveis):

• Reação anafilática (reação alérgica severa);
• Síndrome da veia cava superior;
• Trombose venosa profunda (formação de um coágulo de sangue em
  uma veia profunda);
• Trombose (obstrução de uma veia);
• Tromboflebite (inflamação da veia com formação de
  coágulos);
• Resposta terapêutica inadequada;
• Recuperação inadequada do fator IX.

Os pacientes com hemofilia B podem desenvolver anticorpos
neutralizadores (inibidores).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Benefix

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Gravidez e amamentação

Estudos de reprodução e lactação em animais não foram conduzidos
com o BeneFix. Não existe experiência suficiente com o uso dos
produtos com fator IX em mulheres grávidas. Portanto, o fator IX
deve ser administrado a mulheres grávidas apenas se a indicação for
clara.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgiãodentista.

Não existe experiência suficiente com o uso dos produtos com
fator IX em mulheres lactantes. Portanto, o fator IX deve ser
administrado a mulheres em fase de amamentação apenas se a
indicação for clara.

Uso em Crianças

Foram avaliadas a segurança e eficácia em pacientes pediátricos
previamente tratados e previamente não tratados. Para informações
posológicas em crianças.

Uso e Idosos

Os estudos clínicos de BeneFix não incluíram números
suficientes de indivíduos com idade maior ou igual a 65 anos para
determinar se eles respondem de modo diferente dos indivíduos mais
jovens. Assim como ocorre com qualquer paciente tratado com
BeneFix, a escolha da dose em pacientes idosos deve ser
individualizada.

Efeitos na capacidade de dirigir e usar
máquinas

Com base no perfil farmacodinâmico e farmacocinético e nas
reações adversas reportadas, o BeneFix tem pouca ou nenhuma
influência na capacidade de dirigir ou usar máquinas.

Composição do Benefix

Cada frasco-ampola de BeneFix contém:

250UI, 500UI, 1000UI ou 2000UI de alfanonacogue.

Excipientes:

L-histidina, glicina, sacarose, polissorbato 80 e ácido
clorídrico.

Diluente:

água para injeção (solução de cloreto de sódio 0,234%).

Superdosagem do Benefix

Não foram relatados sintomas de superdose com os produtos com
fator IX de coagulação recombinante.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Interação Medicamentosa do Benefix

Não são conhecidas interações entre o fator IX de coagulação
recombinante com outros medicamentos.

Interferências com Exames Laboratoriais e Testes
Diagnósticos

Foi observada correção temporária de tempo de tromboplastina
parcial (TTPa) anormal; nenhum efeito sobre TTPa normal foi
observado.

Ação da Substância Benefix

Resultados de Eficácia

Em 4 estudos clínicos de alfanonacogue, um total de 128
indivíduos (56 pacientes previamente tratados, 9 indivíduos
participantes apenas no estudo cirúrgico, e 63 pacientes não
tratados previamente) receberam mais de 28 milhões de UI
administrados durante um período de até 64 meses. Os estudos
incluíram 121 indivíduos HIV-negativos e 7 indivíduos
HIV-positivos.

Cinquenta e seis pacientes previamente tratados receberam
aproximadamente 20,9 milhões de UI de alfanonacogue em dois estudos
clínicos. O número médio de dias de exposição foi 83,5. Estes
pacientes previamente tratados foram tratados sob demanda ou
profilaticamente durante episódios hemorrágicos e foram
acompanhados durante um intervalo médio de 24 meses (intervalo de 1
a 29 meses, média de 23,4 ± 5,34 meses).

Cinquenta e cinco destes pacientes previamente tratados
receberam uma média de 42,8 UI/kg (variação de 6,5 a 224,6 UI/kg,
média de 46,6 ± 23,5 UI/kg) por infusão; para os episódios
hemorrágicos. Todos os indivíduos foram avaliados quanto à
eficácia. Um indivíduo interrompeu o estudo após um mês de
tratamento devido a episódios de sangramento difíceis de controlar;
ele não tinha um inibidor detectável. A dose desse indivíduo não
tinha sido adequadamente titulada. Os outros 55 indivíduos
restantes foram tratados com sucesso. Episódios hemorrágicos (sem
relatos quanto a sua gravidade) como hemartroses, sangramento em
partes moles e músculo foram tratados com sucesso.

Oitenta e oito por cento das infusões totais administradas para
episódios de sangramento foram classificadas como geradoras de uma
resposta ‘excelente’ ou ‘boa’. Oitenta e um por cento de todos os
episódios de sangramento foram tratados com uma única infusão de
alfanonacogue. Um indivíduo desenvolveu um inibidor transitório de
baixa titulação (titulação máxima de 1,5 BU). Este indivíduo já
havia recebido produtos derivados do plasma sem um histórico de
desenvolvimento de inibidores. Ele foi capaz de continuar o
tratamento com alfanonacogue sem aumento do inibidor ou anafilaxia,
no entanto, foi necessário o aumento da frequência de administração
de alfanonacogue; posteriormente, o inibidor do fator IX do
indivíduo e seu efeito sobre a meia-vida de alfanonacogue foram
resolvidos. Quarenta e um pacientes tiveram medidas de
fibrinopeptídeo A e fragmento de protrombina 1 + 2 antes da
infusão, 4 a 8 horas e 24 horas após a infusão. Vinte e nove dos
indivíduos tiveram elevações em fibrinopeptídeo A com um valor
máximo de 35,3 nmol/L (22 dos 29 indivíduos tiveram valores basais
elevados). Dez dos indivíduos tinham fragmentos de protrombina 1 +
2 elevados com um valor máximo de 1,82 nmol/L (3 dos 10 indivíduos
tiveram valores basais elevados).

Um total de 20 pacientes previamente tratados receberam
alfanonacogue para profilaxia secundária (administração regular de
terapia de reposição de fator IX para prevenir hemorragias em
pacientes que já demonstraram evidência clínica de artropatia
hemofílica ou doença articular) com alguma periodicidade; durante o
estudo a média foi de 2,0 infusões por semana. Foi administrado
alfanonacogue em 19 pacientes para profilaxia secundária de rotina
(pelo menos duas vezes por semana) para um total de 345
pacientes-meses com um período médio de acompanhamento de 24 meses
por indivíduo. A dose média utilizada por estes 19 indivíduos foi
de 40,3 UI/kg, variando de 13 a 78 UI/kg. Um indivíduo adicional
foi tratado semanalmente, utilizando uma dose média de 33,3 UI/kg,
durante um período de 21 meses. Noventa e três por cento das
respostas foram classificadas como ‘excelente’ ou ‘eficaz’. Estes
20 pacientes previamente tratados receberam um total de 2.985
infusões de alfanonacogue para profilaxia de rotina. Sete destes
pacientes previamente tratados experimentaram um total de 26
episódios de sangramento espontâneos dentro de 48 horas após a
infusão.

O controle de hemostasia foi avaliado no contexto cirúrgico.
Trinta e seis procedimentos cirúrgicos foram realizados em 28
pacientes. Treze procedimentos cirúrgicos de pequeno porte foram
realizados em 12 indivíduos, incluindo sete procedimentos
odontológicos, uma biópsia da pele, uma remoção do cisto, uma
vasectomia, uma remoção de nevus, e 2 remoções de unha encravada do
pé. Vinte e três procedimentos cirúrgicos maiores foram realizados
em 19 indivíduos, incluindo um transplante de fígado, uma
esplenectomia, 3 herniorrafias inguinais, 11 procedimentos
ortopédicos, um desbridamento em panturrilha e 6 extrações
dentárias complicadas.

Vinte e três indivíduos foram submetidos a 27 procedimentos
cirúrgicos com um regime de reposição de pulso. A dose média
perioperatória (pré e intra-operatória) para esses procedimentos
foi de 85 ± 32,8 UI/kg (variação de 25 a 154,9 UI/kg). A dose média
total pós-operatória (hospitalar e ambulatorial) foi de 63,1 ± 22,0
UI/kg (variação de 28,6 a 129,0).

A cobertura total de alfanonacogue durante o período cirúrgico
para os principais procedimentos variou de 4.230 a 385.800 UI. A
dose no pré-operatório para os procedimentos principais variou de
75 a 155 UI/kg. Nove dos principais procedimentos cirúrgicos foram
realizados em 8 indivíduos usando um regime de infusão
contínua.

Após doses em bolus no pré-operatório (94,1 a 144,5 UI/kg),
infusão contínua de alfanonacogue foi administrada a uma taxa média
de 6,7 UI/kg/hr (variação das taxas médias: 4,3 a 8,6 UI/kg/hr,
média de 6,4 ± 1,5 UI/kg/hr) para uma duração média de 5 dias
(intervalo de 1 a 11 dias, média de 4,9 ± 3,1). Seis dos oito
indivíduos que receberam infusão contínua de alfanonacogue para
cirurgias de grande porte foram transferidos para os regimes de
pulso intermitente na dose média de 56,3 UI/kg (intervalo 33,6 a
89,1 UI/kg, média de 57,8 ± 18,1 UI/ kg Desvio Padrão) por uma
média de 3,5 dias de exposição (intervalo de 1 a 5 dias, com média
de 3,3 ± 1,4 Desvio Padrão) durante o período pós-operatório.

Embora os níveis de fator IX circulantes direcionados para
restaurar e manter a hemostasia foram alcançados tanto com o regime
de reposição de pulso quanto com o regime de infusão contínua,
experiência em ensaios clínicos com infusão contínua de
alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica na hemofilia B tem sido
muito limitada para estabelecer a sua eficácia clínica e segurança.
Indivíduos que receberam administração por infusão contínua de
alfanonacogue para a profilaxia cirúrgica também receberam infusões
em bolus intermitentes do produto.

Entre os pacientes cirúrgicos, o aumento médio da atividade do
fator IX circulante foi de 0,7 UI/dL por UI/kg infundida (intervalo
de 0,3 a 1,2 UI/dL, média 0,8 ± 0,2 UI/dL por UI/kg). A eliminação
média da meia-vida para os pacientes cirúrgicos foi de 19,4 horas
(intervalo de 10 a 37 horas, média 21,3 ± 8,1 horas).

A hemostasia foi mantida durante todo o período cirúrgico, no
entanto, um paciente necessitou de uma drenagem de hematoma em
ferida cirúrgica local, e um outro paciente que recebeu
alfanonacogue após uma extração de dente necessitou de intervenção
cirúrgica adicional devido a uma coleção no local da extração. Não
houve evidência clínica de complicações trombóticas em qualquer um
dos sujeitos. Em sete indivíduos nos quais fibrinopeptídeo A e
fragmento de protrombina 1 + 2 foram medidos antes da infusão, em 4
a 8 horas, e diariamente até 96 horas, não houve evidência de
aumento significativo na ativação da coagulação. Dados de dois
outros indivíduos foram considerados não avaliáveis.

Sessenta e três pacientes não tratados previamente receberam
aproximadamente 6,2 milhões de UI de alfanonacogue em estudo aberto
de eficácia e segurança acima de uma média de 89 dias de exposição.
Estes pacientes não tratados previamente foram acompanhados durante
um intervalo médio de 37 meses (intervalo de 4 a 64 meses, média de
38,1 ± 16,4 meses). Cinquenta e quatro destes pacientes não
tratados previamente receberam uma dose média de 62,7 UI/kg
(variação de 8,2 a 292,0 UI/kg, média de 75,6 ± 42,5 UI/kg) por
infusão para episódios de sangramento. Dados relativos à gravidade
dos episódios de sangramento não foram relatados. Noventa e quatro
por cento das infusões administradas para iniciar o tratamento do
sangramento foram classificadas como resposta ‘excelente’ ou
‘boa’.

Setenta e cinco por cento de todos os episódios de sangramento
foram tratados com uma única infusão de alfanonacogue. Três destes
54 indivíduos não foram tratados com sucesso, incluindo um episódio
em um indivíduo devido ao tempo de atraso da infusão e dose
insuficiente, e em 2 indivíduos devido à formação de inibidor. Um
indivíduo desenvolveu um inibidor de alta titulação (titulação
máxima de 42 BU) no dia 7 da exposição. Um segundo indivíduo
desenvolveu um inibidor de alta titulação (titulação máxima de 18
BU) após 15 dias de exposição. Ambos os indivíduos experimentaram
manifestações alérgicas em associação temporal com o
desenvolvimento de inibidores.

Trinta e dois pacientes previamente não tratados receberam
alfanonacogue para a profilaxia de rotina. Vinte e quatro pacientes
previamente não tratados receberam alfanonacogue pelo menos duas
vezes por semana para um total de 2.587 infusões. A dose média por
infusão foi de 72,5 ± 37,1 UI/kg, e a duração média da profilaxia
foi de 13,4 ± 8,2 meses. Oito pacientes previamente não tratados
receberam alfanonacogue uma vez por semana para um total de 571
infusões. A dose média por infusão foi 75,9 ± 17,9 UI/kg, e a
duração média da profilaxia foi de 17,6 ± 7,4 meses. Cinco
pacientes previamente não tratados experimentaram um total de 6
episódios de sangramento espontâneos dentro de 48 horas após a
infusão.

Vinte e três pacientes previamente não tratados receberam
alfanonacogue para profilaxia cirúrgica em 30 procedimentos
cirúrgicos. Todos os procedimentos cirúrgicos foram de pequeno
porte, exceto duas herniorrafias. A dose em bolus pré-operatória
variou de 32,3 UI/kg para 247,2 UI/kg. A dose total perioperatória
variou de 385 a 23.280 UI. Cinco dos procedimentos cirúrgicos foram
realizados utilizando um esquema de infusão contínua de 3 a 5 dias.
Experiência em ensaios clínicos de alfanonacogue para a profilaxia
cirúrgica na hemofilia B é muito limitada para estabelecer a
eficácia clínica e segurança da administração do produto por
infusão contínua.

População pediátrica

A segurança e eficácia foram demonstradas em pacientes
pediátricos previamente tratados ou não tratados. Consulte o
item Posologia e modo de usar.

Para informações de dose relacionadas ao uso em crianças,
consulte Posologia / Modo de usar.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Este medicamento contém fator IX de coagulação recombinante
(alfanonacogue). Esse fator recombinante é uma glicoproteína de
cadeia única com massa molecular aproximada de 55.000 Daltons que
pertence à família das serinoproteases dos fatores de coagulação
dependentes da vitamina K. O fator IX de coagulação recombinante é
uma glicoproteína à base de DNA recombinante com características
estruturais e funcionais equivalentes às do fator IX endógeno. O
fator IX é ativado tanto pelo complexo fator VII/fator tecidual na
via extrínseca, quanto pelo fator XIa na via intrínseca. O fator IX
ativado, em combinação com o fator VIII ativado, ativa o fator X.
Isso resulta na conversão da protrombina em trombina. A trombina,
então, converte o fibrinogênio em fibrina e ocorre a formação de um
coágulo. A atividade do fator IX está ausente ou bastante reduzida
em pacientes com hemofilia B, podendo ser necessário instituir
terapia de reposição.

A hemofilia B é um distúrbio de coagulação sanguínea hereditária
ligada ao sexo e devido à diminuição dos níveis de fator IX,
resulta em hemorragia profusa nas articulações, músculos ou órgãos
internos, tanto espontaneamente como em decorrência de trauma
acidental ou cirúrgico. Com a terapia de reposição, os níveis
plasmáticos do fator IX aumentam, possibilitando a correção
temporária da deficiência do fator e a correção da tendência a
episódios hemorrágicos.

Farmacocinética

Uma infusão única deste medicamento em pacientes (dados de base)
com hemofilia B mostra valores médios de recuperação de ± desvio
padrão, determinados pela idade, 0,78 ± 0,23 UI/dL/UI/kg (variação
de 0,4 a 1,4 UI/dL por UI/kg) para indivíduos ≥15 anos de idade
(n=37) e 0,68 ± 0,30 UI/dL por UI/kg (variação de 0,18 a 2,08 UI/dL
por UI/kg) para indivíduos lt;15 anos de idade (n=56).

Em um estudo farmacocinético cruzado e randomizado, este
medicamento reconstituído em 0,234% de diluente de cloreto de sódio
mostrou-se ser farmacocineticamente equivalente ao este medicamento
previamente comercializado (reconstituído com água estéril para
injeção) em 24 pacientes previamente tratados (≥12 anos) a uma dose
de 75 UI/kg. Além disso, os parâmetros farmacocinéticos foram
acompanhados em 23 dos mesmos pacientes previamente tratados após a
administração repetida deste medicamento por seis meses e se
mostraram inalterados em comparação àquelas obtidos no início da
avaliação.

Um resumo dos dados farmacocinéticos pode ser encontrado
na Tabela 1:

Abreviações:

AUC∞ = área sob a curva de tempo de concentração de plasma a
partir do tempo zero ao infinito.
C_max = concentração máxima. 
t_1/2 = meia-vida de eliminação do plasma.
CL = clearance.
DP = desvio padrão.

Cuidados de Armazenamento do Benefix

BeneFix deve ser conservado sob refrigeração (temperatura
entre 2 e 8 ºC).

Deve-se evitar o congelamento para prevenir danos à seringa
preenchida de diluente. BeneFix, quando reconstituído, contém
polissorbato-80, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de
di-(2-etil-hexil) ftalato (DEHP) do cloreto de polivinila (PVC).
Isto deve ser considerado durante a preparação e
administração de BeneFix, incluindo o tempo de conservação em
um recipiente de PVC após a reconstituição. É importante que as
recomendações de Posologia e Administração sejam seguidas
rigorosamente.

Após reconstituição, manter em temperatura ambiente por
no máximo 3 horas. O medicamento reconstituído deve ser
administrado dentro de 3 horas após a reconstituição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características do produto:

Massa branca essencialmente livre de material particulado
claramente visível. Após a reconstituição: solução límpida, incolor
e essencialmente livre de material particulado claramente
visível.

Dizeres Legais do Benefix

MS – 1.0216.0233

Farmacêutica Responsável:

Carolina C. S. Rizoli
CRF-SP Nº 27071

Registrado e Importado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
CNPJ nº 46.070.868/0036-99

Fabricado e Embalado por:

Wyeth Farma, S.A.
Madrid – Espanha

Venda sob prescrição médica.

Benefix, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.