Balefio

• O tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático
  resistente à castração que são assintomáticos ou levemente
  sintomáticos, após falha à terapia de privação androgênica;
• O tratamento de pacientes com câncer de próstata avançado
  metastático resistente à castração e que receberam quimioterapia
  prévia com docetaxel.

Contraindicação do Balefio

Este medicamento é contraindicado em mulheres grávidas
ou que potencialmente possam estar grávidas.

Como usar o Balefio

A dose recomendada de Acetato de Abiraterona (substância ativa)
é 1000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) em uma única tomada
diária, que não deve ser realizada durante a refeição. Acetato
de Abiraterona (substância ativa) deve ser tomado pelo menos 2
horas depois de uma refeição e nenhum alimento deve ser
ingerido durante pelo menos 1 hora após a tomada do medicamento.
Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com água. A dose
máxima diária de 1000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) não
deve ser excedida.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) é usado com dose baixa
de prednisona ou prednisolona. A dose recomendada de prednisona
ou prednisolona é 5 mg duas vezes ao dia.

Os níveis de transaminases séricas e bilirrubina devem ser
avaliados antes de iniciar o tratamento com Acetato de Abiraterona
(substância ativa), a cada duas semanas durante os 3 primeiros
meses de tratamento e após este período, mensalmente. A pressão
arterial, o potássio sérico e a retenção hídrica devem ser
monitorados mensalmente.

Recomenda-se que os pacientes sejam mantidos em tratamento até
que haja a progressão dos níveis de PSA (Antígeno Prostático
Específico) associada à progressão radiográfica e sintomática ou
clínica.

Ajustes da dose para pacientes com insuficiência
hepática

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência
hepática leve pré-existente. Acetato de Abiraterona (substância
ativa) não deve ser usado em pacientes com insuficiência
hepática moderada ou grave pré-existente.

Manejo da dose para pacientes com aumento das
transaminases durante o tratamento

Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade durante o
tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) [aumentos
da alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase
(AST) 5 vezes acima do limite superior da normalidade
ou aumento da bilirrubina 3 vezes acima do limite superior da
normalidade] o tratamento deve ser suspenso imediatamente até
a normalização dos testes de função hepática. O tratamento pode ser
reiniciado com redução da dose para 500 mg (2 comprimidos) uma
vez ao dia, após os testes de função hepática retornarem aos níveis
basais. 

Para os pacientes nos quais o tratamento está sendo
reintroduzido, as transaminases séricas e a bilirrubina devem
ser monitoradas no mínimo a cada duas semanas durante 3 meses
e depois disso mensalmente. Se ocorrer hepatotoxicidade com a
dose de 500 mg/dia, descontinuar o tratamento com Acetato de
Abiraterona (substância ativa). As doses reduzidas não devem
ser tomadas com alimentos.

Se os pacientes desenvolverem hepatotoxicidade grave (nível de
ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite superior da
normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, Acetato de
Abiraterona (substância ativa) deve ser descontinuado e eles
não devem ser tratados novamente com o medicamento.

Ajustes da dose para pacientes com insuficiência
renal

Não é necessário ajustar a dose para pacientes com insuficiência
renal.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Balefio

Hipertensão, hipopotassemia e retenção hídrica devido ao excesso
de mineralocorticoides Acetato de Abiraterona (substância ativa)
pode causar hipertensão, hipopotassemia e retenção hídrica como
consequência dos níveis aumentados de mineralocorticoides
resultantes da inibição da CYP17. A administração concomitante de
um corticosteroide suprime o estímulo do hormônio
adrenocorticotrópico (ACTH), resultando em redução da incidência e
da gravidade destas reações adversas. É necessário ter cautela
ao tratar pacientes cujas condições médicas pré-existentes
possam ser comprometidas por aumento da pressão arterial,
hipopotassemia ou retenção hídrica, como por exemplo,
aqueles com insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio
recente ou arritmia ventricular.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) deve ser usado com
cautela em pacientes com histórico de doença cardiovascular. A
segurança de Acetato de Abiraterona (substância ativa) em
pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor
que 50%, ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV da “New
York Heart Association” (NYHA) (no estudo 301), ou insuficiência
cardíaca Classe II a IV da NYHA (no estudo 302) não foi
estabelecida. A hipertensão deve ser controlada e a
hipopotassemia deve ser corrigida antes de iniciar o
tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa).

A pressão arterial, o potássio sérico e a retenção hídrica devem
ser monitorados pelo menos mensalmente.

Hepatotoxicidade

Aumentos acentuados das enzimas hepáticas levando à
descontinuação do medicamento ou modificação da dose ocorreram
em estudos clínicos controlados. Os níveis séricos de transaminases
e bilirrubina devem ser avaliados antes de iniciar o
tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa), a cada
duas semanas durante os primeiros três meses de tratamento e,
depois disso, mensalmente. Se sintomas clínicos ou sinais
sugestivos de hepatotoxicidade forem observados, as
transaminases séricas devem ser avaliadas imediatamente. Se a
qualquer momento os níveis de ALT(alanina aminotransferase) ou AST
(aspartato aminotransferase) aumentarem mais de 5 vezes o limite
superior da normalidade ou se os níveis de bilirrubina se
elevarem acima de 3 vezes o limite superior da normalidade,
o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa)
deve ser interrompido imediatamente e a função hepática monitorada
com cuidado.

A retomada do tratamento com Acetato de Abiraterona (substância
ativa) somente pode ocorrer após o retorno dos testes de função
hepática aos níveis da linha de base e as doses devem ser
reduzidas.

Em pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade grave (nível de
ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite superior da
normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, Acetato de
Abiraterona (substância ativa) deve ser descontinuado e
os pacientes não devem ser tratados novamente com o
medicamento.

Há raros relatos de pós-comercialização de insuficiência
hepática aguda e hepatite fulminante, alguns com
desfecho fatal.

Retirada dos corticosteroides e cobertura de situações
de estresse

Recomenda-se cautela e, se houver necessidade de suspender o
tratamento com prednisona ou prednisolona, os pacientes devem
ser monitorados quanto a sinais de insuficiência adrenocortical. Se
a administração de Acetato de Abiraterona (substância
ativa)continuar após a suspensão dos corticosteroides, os pacientes
devem ser acompanhados quanto a sintomas de excesso de
mineralocorticoides.

Em pacientes recebendo prednisona ou prednisolona que estão
sujeitos a estresse fora do comum, uma dose aumentada de um
corticosteroide pode ser indicada antes, durante ou depois da
situação de estresse.

Uso com quimioterapia

A segurança e a eficácia do uso concomitante de Acetato de
Abiraterona (substância ativa) e quimioterapia citotóxica não foi
estabelecida.

Dados pré-clínicos de segurança

Toxicidade reprodutiva

Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas, o acetato de
abiraterona reduziu a fertilidade, o que foi completamente
reversível em 4 a 16 semanas após a interrupção da administração do
acetato de abiraterona.

Em um estudo de toxicidade do desenvolvimento nos ratos, o
acetato de abiraterona afetou a gravidez, incluindo peso fetal
reduzido e sobrevivência. Efeitos na genitália externa foram
observados apesar do acetato de abiraterona não ser
teratogênico.

Nestes estudos de fertilidade e toxicidade do desenvolvimento
realizados em ratos, todos os efeitos foram relacionados à
atividade farmacológica da abiraterona.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) é
contraindicado na gravidez.

Carcinogênese e genotoxicidade

O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em um estudo de 6
meses, em camundongo transgênico (Tg.rasH2). Em um estudo de
carcinogenicidade de 24 meses em ratos, o acetato de abiraterona
aumentou a incidência de neoplasias de células intersticiais
dos testículos. Este resultado é considerado relacionado à
ação farmacológica da abiraterona e a especificidade do rato.
O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em ratas.

O acetato de abiraterona e a abiraterona foram desprovidos de
potencial genotóxico no painel padrão de testes de genotoxicidade,
incluindo ensaio de mutação reversa bacteriana in vitro
(teste de Ames), teste de aberração cromossômica de mamíferos
in vitro (usando linfócitos humanos) e ensaio de
micronúcleo de rato in vivo.

Toxicologia animal

Em todos os estudos de toxicidade em animais, os níveis
circulantes de testosterona foram reduzidos de
forma significativa. Como resultado, foram observadas reduções
no peso de órgãos e alterações morfológicas
e/ou histopatológicas nos órgãos reprodutivos e nas glândulas
suprarrenal, hipófise e mamária. Todas as alterações foram
completa ou parcialmente reversíveis. As alterações nos órgãos
reprodutivos e órgãos sensíveis aos androgênios são
consistentes com a farmacologia da abiraterona. Todas as alterações
hormonais relacionadas ao tratamento foram revertidas ou
pareceram estar se resolvendo após um período de recuperação de 4
semanas. 

Uso durante a gravidez

Acetato de Abiraterona (substância ativa) é contraindicado em
mulheres grávidas ou que potencialmente possam estar grávidas.

Não há dados em humanos sobre o uso de Acetato de Abiraterona
(substância ativa) na gravidez e seu uso não é recomendado em
mulheres em idade fértil. É esperado que o uso de um inibidor
da CYP17 pela mãe produza alterações em níveis hormonais
que poderiam afetar o desenvolvimento do feto.

Não se sabe se a abiraterona ou seus metabólitos estão presentes
no sêmen. O uso de preservativo é necessário se o paciente
tiver relações sexuais com uma mulher grávida. Se o paciente tiver
relações sexuais com uma mulher em idade fértil, ele deve
utilizar preservativo com outro método contraceptivo efetivo.

Para evitar exposição inadvertida, mulheres grávidas ou que
possam estar grávidas não devem manusear Acetato de Abiraterona
(substância ativa) sem proteção, ou seja, sem luvas.

Uso durante a lactação

Acetato de Abiraterona (substância ativa) não é indicado para
uso em mulheres. Não se sabe se o acetato de abiraterona ou seus
metabólitos são excretados no leite humano.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Acetato de
Abiraterona (substância ativa) sobre a capacidade de dirigir ou
operar máquinas. Não é esperado que Acetato de Abiraterona
(substância ativa) afete a capacidade de dirigir ou operar
máquinas.

Reações Adversas do Balefio

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações
adversas são eventos adversos que foram
considerados razoavelmente associados ao uso de acetato de
abiraterona, com base na avaliação abrangente das informações
de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma
relação causal com o acetato de abiraterona não pode
ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os
estudos clínicos são conduzidos em condições
amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas
nos estudos clínicos de um medicamento não podem
ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos
de outros medicamentos e podem não refletir as
taxas observadas na prática clínica. 

As reações adversas mais comuns observadas com Acetato
de Abiraterona (substância ativa) são

Edema periférico, hipopotassemia, infecção do trato
urinário, aumentos nos níveis de alanina aminotransferase, aumentos
nos níveis de aspartato aminotransferase, dispepsia,
hematúria, hipertensão e fraturas.

Acetato de Abiraterona (substância ativa) pode causar
hipertensão, hipopotassemia e retenção hídrica como consequência
farmacodinâmica de seu mecanismo de ação.

Em estudos fase 3, os efeitos mineralocorticoides
esperados observados mais frequentemente em pacientes tratados
com Acetato de Abiraterona (substância ativa) em comparação ao
placebo foram

Hipopotassemia (18% versus 11%), hipertensão (15%
versus 11%) e retenção hídrica – edema periférico (26%
versus 20%), respectivamente. Em pacientes tratados
com Acetato de Abiraterona (substância ativa), hipopotassemia e
hipertensão, ambas de grau 3 e 4, foram observadas em 4% e 2%
dos pacientes, respectivamente. Em geral, foi possível controlar os
efeitos mineralocorticoides com medicamentos. O uso
concomitante de corticosteroide reduz a incidência e a gravidade
destas reações adversas.

Em um estudo fase 3 de pacientes com câncer de próstata avançado
metastático (estudo 301) que estavam usando agonista LHRH ou
que haviam sido submetidos previamente à orquiectomia, no grupo do
tratamento ativo,Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi
administrado na dose de 1000 mg/dia em combinação com dose baixa de
prednisona ou prednisolona (10 mg/dia); no grupo controle, foi
administrado placebo mais dose baixa de prednisona ou prednisolona
(10 mg/dia). Os pacientes incluídos eram intolerantes ou
haviam falhado a esquemas prévios de quimioterapia, um
dos quais contendo docetaxel. A duração média do tratamento
com Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi 8 meses.

As reações adversas com o uso de Acetato de Abiraterona
(substância ativa) que ocorreram em taxa gt;1% (de todos os graus)
durante o estudo 301 estão na Tabela 5.

Tabela 5: Reações adversas com o uso de Acetato de
Abiraterona (substância ativa) em gt; 1% dos pacientes em um estudo
fase 3 (Estudo 301)^a:

^a Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de
LHRH ou haviam sido submetidos à orquiectomia;
^b n= pacientes avaliados para segurança;
^c “Fraturas” inclui todas as fraturas, com exceção às
fraturas patológicas;
^d “Insuficiência cardíaca” também inclui insuficiência
cardíaca congestiva, disfunção do ventrículo esquerdo e fração
de ejeção diminuída.

Em um segundo estudo clínico fase 3, multicêntrico, controlado
com placebo (estudo 302), em pacientes com câncer de próstata
avançado metastático assintomático ou levemente sintomático,
virgens de quimioterapia, que faziam uso de agonistas de LHRH
ou haviam sido submetidos previamente à orquiectomia, Acetato de
Abiraterona (substância ativa) foi também administrado na dose
de 1000 mg ao dia, em associação a uma dose baixa de prednisona ou
prednisolona de 10 mg ao dia no braço experimental. Os
pacientes do grupo controle receberam placebo e dose baixa de
prednisona ou prednisolona de 10 mg ao dia. A duração média do
tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) no estudo
302 foi de 13,8 meses.

As reações adversas com o uso de Acetato de Abiraterona
(substância ativa) que ocorreram em taxa gt;1% (de todos os graus)
durante o estudo 302 estão na Tabela 6.

Tabela 6: Reações adversas com o uso de Acetato de
Abiraterona (substância ativa) em gt; 1% dos pacientes em um estudo
fase 3 (Estudo 302)^a:

^a Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de
LHRH ou haviam sido submetidos à orquiectomia.
^b n= pacientes avaliados para segurança.

As reações adversas mais comuns obtidas dos dados de ambos
estudos fase 3 que resultaram na descontinuação do fármaco foram
alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase aumentadas
(cada uma em lt;1% dos pacientes que receberam Acetato de
Abiraterona (substância ativa)). 

A reação adversa ao medicamento insuficiência da suprarrenal
ocorreu nos estudos clínicos fase 3 a uma taxa de 0,5% em
pacientes que receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa) e
a uma taxa de 0,2% em pacientes que receberam placebo.

Nos estudos fase 3, 73% dos pacientes tinham idade gt; 65 anos e
30% tinham idade gt;75 anos. Não foram observadas diferenças
relativas à segurança entre estes pacientes mais idosos e pacientes
mais jovens.

Efeitos cardiovasculares

Ambos os estudos fase 3 excluíram pacientes com hipertensão não
controlada, doença cardíaca clinicamente significante
evidenciada por infarto do miocárdio, eventos de trombose arterial
nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, insuficiência
cardíaca Classe III ou IV da NYHA (estudo 301) ou insuficiência
cardíaca Classe II a IV (estudo 302) ou fração de ejeção lt;50%.
Todos os pacientes incluídos (tanto os pacientes tratados com o
ativo como com o placebo) foram tratados concomitantemente com
tratamento de privação androgênica, predominantemente uso de
agonistas de LHRH, a qual foi associada com diabetes, infarto do
miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita.

Nos estudos fase 3, a incidência de reações adversas
cardiovasculares em pacientes que receberam Acetato de
Abiraterona (substância ativa) em comparação aos pacientes que
receberam placebo foi a seguinte

Fibrilação atrial (3,4% versus 3,4%); taquicardia
(2,8 versus 1,7%); angina pectoris (1,9%
versus 0,9%); insuficiência cardíaca (1,9% versus
0,6%) e arritmia (1,1% versus 0,4%).

Hepatotoxicidade

Hepatotoxicidade medicamentosa com níveis elevados de ALT, AST e
bilirrubina total foi relatada em pacientes tratados com
Acetato de Abiraterona (substância ativa). Entre todos os estudos,
elevação dos resultados dos testes de função hepática (aumentos
gt;5 vezes o limite superior da normalidade da ALT ou AST ou
aumento gt;1,5 vezes o limite superior da normalidadeda
bilirrubina) foram relatados em aproximadamente 4% dos pacientes
que receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa),
tipicamente durante os 3 primeiros meses após o início do
tratamento. No estudo clínico 301, os pacientes com níveis
basais elevados de ALT ou AST foram mais propensos a
apresentar elevações dos testes de função hepática do que
aqueles cujos valores iniciais eram normais. Quando foram
observados aumentos da ALT ou AST maior que 5 vezes o limite
superior da normalidade ou da bilirrubina maior que 3 vezes o
limite superior da normalidade, Acetato de Abiraterona (substância
ativa) foi suspenso ou descontinuado. Em duas ocasiões
ocorreram aumentos acentuados dos testes de função hepática.
Estes dois pacientes com função hepática normal na linha de
base apresentaram aumentos da ALT ou AST de 15 a 40 vezes o
limite superior da normalidade e da bilirrubina de 2 a 6 vezes o
limite superior da normalidade. Com a descontinuação de
Acetato de Abiraterona (substância ativa), os testes de função
hepática normalizaram em ambos os pacientes e um paciente
foi tratado novamente com Acetato de Abiraterona (substância
ativa), sem recorrência dos aumentos. No estudo clínico 302,
elevações de ALT ou AST grau 3 ou 4 foram observadas em 35
(6,5%) dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona
(substância ativa). As elevações das aminostransferases se
resolveram em todos, exceto em 3 pacientes (2 com novas metástases
hepáticas múltiplas e 1 com elevação de AST aproximadamente
após 3 semanas da última dose de Acetato de Abiraterona (substância
ativa)). A descontinuação do tratamento devido à elevação de
ALT e AST foi relatada respectivamente em 1,7% e 1,3% dos pacientes
tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa) e 0,2%
e 0% dos pacientes tratados com placebo. Nenhum óbito por
hepatotoxicidade foi relatado.

Em estudos clínicos, o risco de hepatotoxicidade foi amenizado
pela exclusão de pacientes com hepatite ou anormalidades
significativas nos testes de função hepática. No estudo clínico
301, pacientes com ALT e AST basais gt; 2,5 vezes o limite
superior da normalidade, na ausência de metástases hepáticas, e
maior que 5 vezes o limite superior da normalidade, na
presença de metástases hepáticas, foram excluídos. No estudo
clínico 302, pacientes com metástases hepáticas não foram
elegíveis e pacientes com ALT e AST basais gt; 2,5 vezes o limite
superior da normalidade foram excluídos. As alterações nos
testes de função hepática que se desenvolveram em
pacientes participando de estudos clínicos foram vigorosamente
manejados pela interrupção do tratamento e permissão
para reiniciá-lo apenas depois do retorno dos testes de função
hepática ao nível basal do paciente. Os pacientes
que apresentaram elevações da ALT ou AST maior que 20 vezes o
limite superior da normalidade não reiniciaram o tratamento. A
segurança do reinício do tratamento em tais pacientes é
desconhecida. O mecanismo para hepatotoxicidade associado com
Acetato de Abiraterona (substância ativa) não é compreendido.

Experiência de pós-comercialização

As reações adversas apresentadas a seguir, foram identificadas
durante a experiência pós-comercialização, com base em relatos
espontâneos com o uso de Acetato de Abiraterona (substância
ativa).

Classe de Sistema de Órgãos

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Reação rara (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000)

Alveolite alérgica.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Reação incomum (≥ 1/1000 and lt; 1/100)

Rabdomiólise, miopatia.

Distúrbios hepatobiliares

Reação rara (≥ 1/10.000 e lt; 1/1.000)

Hepatite fulminante, insuficiência hepática aguda.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Balefio

Potencial de outras drogas para afetar a exposição à
abiraterona

Em um estudo clínico de interação farmacocinética em indivíduos
saudáveis tratados previamente com um indutor forte de CYP3A4
(rifampicina, dose diária de 600 mg, por 6 dias), seguido de uma
dose única de 1000 mg de acetato de abiraterona, houve redução
de 55% na AUC∞ plasmática média de abiraterona.

Indutores fortes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína,
carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina
e fenobarbital) devem ser evitados durante o tratamento com
Acetato de Abiraterona (substância ativa), ou utilizados
acompanhados de uma avaliação cuidadosa da eficácia
clínica.

Em um estudo clínico de interação farmacocinética em indivíduos
saudáveis, a coadministração de cetoconazol, um forte inibidor
da CYP3A4, não teve efeito clínico significativo na farmacocinética
da abiraterona.

Potencial do Zytiga para afetar a exposição a outras
drogas

A abiraterona é um inibidor das enzimas hepáticas CYP2D6
e CYP2C8 metabolizadoras de drogas

Em um estudo para determinar os efeitos do acetato de
abiraterona (associado à prednisona) em uma dose única
do substrato de CYP2D6 dextrometorfano, a exposição sistêmica
(AUC) do dextrometorfano aumentou em aproximadamente 200%. A
AUC24 para o dextrorfano, o metabólito ativo do dextrometorfano,
aumentou cerca de 33%.

Recomenda-se cautela quando Acetato de Abiraterona (substância
ativa) é administrado com medicamentos ativados ou metabolizados
pela CYP2D6, particularmente com medicamentos que têm índice
terapêutico estreito. A redução da dose de medicamentos com
índice terapêutico estreito metabolizados pela CYP2D6 deve ser
considerada.

No mesmo estudo para determinar os efeitos do acetato de
abiraterona (associado à prednisona) em uma dose única do
substrato de CYP1A2 teofilina, não foi observado aumento na
exposição sistêmica à teofilina.

Em um estudo de interação medicamentosa com CYP2C8 em indivíduos
saudáveis, a AUC de pioglitazona aumentou em 46% e as AUCs
para M-III e M-IV, os metabólitos ativos da pioglitazona,
diminuiram em 10% cada um quando a pioglitazona foi
administrada concomitantemente com uma dose única de 1000 mg de
acetato de abiraterona. Embora estes resultados indiquem que
não é esperado aumento clinicamente relevante na
exposição quando Acetato de Abiraterona (substância ativa) é
combinado com medicamentos que são predominantemente eliminados via
CYP2C8, os pacientes devem ser monitorados para sinais de
toxicidade relacionada aos substratos da CYP2C8 com
índice terapêutico estreito, se utilizados concomitantemente
com Acetato de Abiraterona (substância ativa).

Não há dados disponíveis sobre a interação de acetato de
abiraterona e nicotina.

Interação Alimentícia do Balefio

A administração de Acetato de Abiraterona (substância ativa) com
alimentos aumenta significantemente a absorção do acetato de
abiraterona. A eficácia e a segurança de Acetato de
Abiraterona (substância ativa) administrado com alimento não foram
estabelecidas. Acetato de Abiraterona (substância ativa) não deve
ser tomado com alimentos.

Não há dados disponíveis sobre a interação de acetato de
abiraterona e álcool.

Ação da Substância Balefio

Resultados de eficácia

A eficácia de Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi
estabelecida em dois estudos clínicos fase 3 (estudos 301 e 302),
multicêntricos, randomizados, controlados com placebo em pacientes
com câncer de próstata metastático e resistente à castração.

O estudo 302 incluiu pacientes que não haviam recebido
quimioterapia prévia e eram assintomáticos ou levemente
sintomáticos, enquanto que o estudo 301 incluiu pacientes que já
tinham recebido quimioterapia prévia contendo docetaxel. Em ambos
os estudos os pacientes estavam em uso de agonistas de LHRH
(hormônio liberador do hormônio luteinizante) ou haviam sido
submetidos previamente à orquiectomia. Nos braços experimentais,
Acetato de Abiraterona (substância ativa) foi administrado na dose
de 1000 mg ao dia, associado a uma dose baixa de prednisona ou
prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes do grupo
controle receberam placebo e dose baixa de prednisona ou
prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia.

Devido ao fato de que as alterações na concentração sérica do
Antígeno Prostático Específico (PSA) nem sempre podem prever um
benefício clínico, em ambos os estudos os pacientes foram mantidos
em tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa) até
atingirem critério para descontinuação, conforme especificado para
cada estudo abaixo.

Estudo 302 (pacientes assintomáticos ou levemente
sintomáticos que não receberam quimioterapia prévia)

No estudo 302, (n = 1.088) a mediana de idade dos pacientes
incluídos foi de 71 anos para os pacientes tratados com Acetato de
Abiraterona (substância ativa) associado à prednisona ou
prednisolona e 70 anos para os pacientes tratados com placebo mais
prednisona ou prednisolona. O “performance status ECOG”
(Eastern Cooperative Oncology Group) era de 0 em 76% dos
pacientes e de 1 em 24% dos pacientes em ambos braços. Os pacientes
com metástase visceral foram excluídos. Os desfechos de eficácia
co-primários foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão
radiográfica (rPFS). Uma avaliação de dor na linha de base foi de
0-1 (assintomático) em 66% pacientes e 2-3 (levemente sintomático)
em 26% dos pacientes, conforme definido pelo Formulário Abreviado
da Dor (Brief Pain Inventory-Short Form) (pior dor ao
longo das últimas 24 horas). Além da avaliação dos desfechos
co-primários, a eficácia também foi avaliada observando-se o tempo
até o uso de opiáceos para o controle da dor oncológica, o tempo
para início de quimioterapia citotóxica, o tempo para queda no
escore de “performance status ECOG” em ≥ 1 ponto e o tempo para
progressão do PSA conforme os critérios do “Prostate Cancer
Working Group-2” (PCWG2).

No estudo 302, os tratamentos foram descontinuados no momento de
progressão clínica inquestionável. Os tratamentos também podiam ser
descontinuados no momento de progressão radiográfica confirmada, a
critério do investigador.

A sobrevida livre de progressão radiográfica (rPFS) foi avaliada
empregando-se exames de imagens sequenciais, definidas pelos
critérios de PCWG2 (para lesões ósseas) e “Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors” (RECIST) modificado (para lesões em
partes moles). A análise da rPFS utilizou uma avaliação da
progressão radiográfica revisada em laboratório central.

Na análise de rPFS planejada houveram 401 eventos; 150 (28%) em
pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa) e
251 (46%) dos pacientes tratados com placebo tiveram evidência
radiográfica de progressão ou vieram a óbito. Uma diferença
significativa na rPFS entre os grupos de tratamento foi observada
(ver Tabela 1 e Figura 1).

Tabela 1 Estudo 302 – Sobrevida Livre de Progressão
Radiográfica em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona
(substância ativa) ou placebo em combinação com prednisona ou
prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia
prévia:

NE = Não Estimado.
* O valor de p é derivado de um teste de log-rank
estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1).
** Razão de risco lt;1 favorece Acetato de Abiraterona (substância
ativa).

Figura 1: Curvas de sobrevida livre de progressão
radiográfica pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados com
Acetato de Abiraterona (substância ativa) ou placebo em combinação
com prednisona ou prednisolona associado a agonistas de LHRH ou
orquiectomia prévia:

Tabela 2: Estudo 302 – Sobrevida Livre de Progressão
Radiográfica em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona
(substância ativa) ou placebo em combinação com prednisona ou
prednisolona associados a agonistas de LHRH ou
orquiectomia prévia (no momento da segunda análise interina de
sobrevida global – revisão do investigador):

* O valor de p é derivado de um teste de log-rank
estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1); 
** Razão de risco lt;1 favorece Acetato de Abiraterona (substância
ativa).

Figura 2: Curvas de sobrevida livre de progressão
radiográfica pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados
com Acetato de Abiraterona (substância ativa) ou placebo em
combinação com prednisona ou prednisolona associado a agonistas
de LHRH ou orquiectomia prévia (no momento da segunda análise
interina de sobrevida global – revisão
do investigador):

AA=Acetato de Abiraterona (substância ativa)

Foi realizada uma análise da sobrevida global planejada após a
ocorrência de 333 óbitos. O estudo foi aberto com base na magnitude
do benefício clínico observado. Vinte e sete por cento (147 de 546)
dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância
ativa) foram a óbito, comparado com 34% (186 de 542) dos pacientes
tratados com placebo. A sobrevida global foi maior para
Acetato de Abiraterona (substância ativa) do que para o placebo,
com uma redução no risco de morte de 25% (Razão de risco =
0,752; IC 95%: 0,606 – 0,934). O valor de p foi de 0,0097, que não
atingiu o valor pré-especificado para significância
estatística (ver Tabela 3 e Figura 3).

Tabela 3: Estudo 302 – Sobrevida Global em pacientes
tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa) ou placebo
em combinação com prednisona ou prednisolona associados a
agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:

NE = Não Estimado;
* O valor de p é derivado de um teste de log-rank
estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1); 
** Razão de risco lt;1 favorece Acetato de Abiraterona (substância
ativa).

Figura 3: Curvas de sobrevida pelo método de
Kaplan-Meier em pacientes tratados com Acetato de Abiraterona
(substância ativa) ou placebo em combinação com prednisona ou
prednisolona associados a agonistas de LHRH ou
orquiectomia prévia:

AA = Acetato de Abiraterona (substância ativa).

Além das melhoras observadas na sobrevida global e rPFS foram
observados benefícios do tratamento com Acetato de Abiraterona
(substância ativa) quando comparado ao placebo em todas as medidas
de desfechos secundários prospectivamente definidas, como
segue:

Tempo para progressão do PSA, de acordo com os critérios
PCWG2

O tempo mediano para a progressão do PSA foi de 11,1 meses
para pacientes que receberam Acetato de Abiraterona (substância
ativa) e 5,6 meses para os pacientes que receberam placebo
(Razão de risco = 0,488; IC 95%: [0,420; 0,568], p lt; 0,0001). O
tempo para a progressão do PSA foi aproximadamente o dobro no
grupo tratado com Acetato de Abiraterona (substância ativa) (Razão
de risco = 0,488). A proporção de indivíduos com resposta
confirmada de PSA foi maior no grupo de Acetato de Abiraterona
(substância ativa) do que no grupo placebo (62% versus
24%; p lt; 0,0001).

Tempo para uso de opiáceos para dor
oncológica

O tempo mediano para o uso de opiáceos para a dor
causada pelo câncer de próstata não foi atingida nos pacientes
que receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa) e foi de
23,7 meses nos pacientes que receberam placebo (Razão de risco
= 0,686; IC 95%: [0,566; 0,833], p = 0,0001).

Tempo para início de quimioterapia
citotóxica

O tempo mediano para o início de quimioterapia citotóxica foi
de 25,2 meses para os pacientes que receberam Acetato de
Abiraterona (substância ativa) e 16,8 meses para os pacientes que
receberam placebo (Razão de risco = 0,580; IC 95% [0,487;
0,691], p lt; 0,0001).

Tempo para a piora do escore “performance status (ECOG)”
em ≥ 1 ponto

O tempo mediano para piora do escore “performance
status (ECOG)” em ≥ 1 ponto foi de 12,3 meses para pacientes que
receberam Acetato de Abiraterona (substância ativa) e 10,9
meses para os pacientes que receberam placebo (Razão de risco =
0,821; IC 95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Os seguintes desfechos do estudo demonstraram uma
vantagem estatisticamente significativa em favor do tratamento
com Acetato de Abiraterona (substância ativa)

Resposta objetiva 

A resposta objetiva foi definida como a proporção de indivíduos
com doença mensurável que atingiram uma resposta completa ou
parcial, conforme critério RECIST (para ser considerado lesão alvo,
o linfonodo deveria ter um tamanho ≥ 2 cm no período basal). A
proporção de indivíduos com doença mensurável na linha de base
que tiveram resposta objetiva foi de 36% no grupo de Acetato de
Abiraterona (substância ativa) e de 16% no grupo placebo (p
lt; 0,0001).

Dor

O tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa)
reduziu significativamente o risco de progressão da intensidade
média da dor em 18% comparado com placebo (p = 0,0490). O
tempo mediano para a progressão foi de 26,7 meses no grupo
de Acetato de Abiraterona (substância ativa) e 18,4 meses no
grupo placebo.

Tempo para degradação no FACT-P (escore total): o tratamento com
Acetato de Abiraterona (substância ativa) diminuiu o risco
da degradação no FACT-P (escore total) em 22% comparado com
placebo (p = 0,0028). O tempo mediano para a degradação no
FACT-P (escore total) foi de 12,7 meses no grupo de Acetato de
Abiraterona (substância ativa) e 8,3 meses no grupo placebo.

Estudo 301 (pacientes que receberam quimioterapia
prévia)

Onze por cento (11%) dos pacientes incluídos no estudo 301
tinham “performance status ECOG” (Eastern Cooperative
Oncology Group) igual a 2; 70% tinham evidência radiográfica
de progressão da doença com ou sem progressão do PSA; 70%
haviam recebido um esquema de quimioterapia citotóxica
anteriormente e 30% haviam recebido dois. Metástase hepática
estava presente em 11% dos pacientes tratados com Acetato de
Abiraterona (substância ativa).

Foi recomendado que os pacientes continuassem recebendo os
respectivos medicamentos do estudo até que houvesse progressão
do PSA (25% de aumento confirmado em relação ao nível basal/nadir
do paciente), em conjunto com a progressão radiográfica
definida no protocolo e a progressão sintomática ou clínica. O
desfecho primário de eficácia foi a sobrevida global.

Em uma análise planejada conduzida após a ocorrência de 552
óbitos, 42% (333 de 797) dos pacientes tratados com Acetato de
Abiraterona (substância ativa) morreram em comparação com 55% (219
de 398) dos pacientes tratados com placebo. Uma
melhora estatisticamente significativa na mediana da sobrevida
global foi observada em pacientes tratados com Acetato de
Abiraterona (substância ativa) (veja Tabela 4 e Figura 4). Uma
análise de sobrevida atualizada foi conduzida quando 775 óbitos
foram observados (97% do número planejado de óbitos para a
análise final). Os resultados desta análise de sobrevida atualizada
foram consistentes com a primeira análise de sobrevida (ver
Tabela 4).

Tabela 4: Estudo 301 – Sobrevida global de pacientes
tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa) ou placebo
em combinação com prednisona ou prednisolona associados a
agonistas de LHRH ou orquiectomia prévia:

* Razão de risco lt;1 favorece Acetato de Abiraterona
(substância ativa).

Em todos os pontos de avaliação após os primeiros meses de
tratamento, uma proporção maior de pacientes tratados com Acetato
de Abiraterona (substância ativa) continuava viva em comparação com
a proporção de pacientes tratados com placebo (veja
Figura 4).

Figura 4: Curvas de sobrevida pelo método de
Kaplan-Meier de pacientes tratados com Acetato de Abiraterona
(substância ativa) ou placebo em combinação com prednisona ou
prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia
prévia:

AA = Acetato de Abiraterona (substância ativa).

As análises de sobrevida por subgrupo mostraram um benefício
consistente de sobrevida para o tratamento com Acetato de
Abiraterona (substância ativa) (veja figura 5).

Figura 5: Sobrevida global por subgrupo: Razão de risco
e intervalo de confiança de 95%:

AA = Acetato de Abiraterona (substância ativa); ALK-P =
fosfatase alcalina; BPI = Inventário Breve da Dor; IC = intervalo
de confiança; ECOG = escore de desempenho do “Eastern
Cooperative Oncology Group”; HR = razão de risco (do inglês Hazard
Ratio).
LDH = desidrogenase lática.
NA = América do Norte.
NE = Não avaliável.

Além do aumento observado na sobrevida global, todos os
desfechos secundários do estudo favoreceram Acetato de Abiraterona
(substância ativa) e foram estatisticamente significativos depois
do ajuste para multiplicidade.

Os pacientes que receberam Acetato de Abiraterona (substância
ativa) demonstraram uma taxa de resposta do PSA total
significativamente maior (definida como redução gt; 50% em
relação à linha de base) em comparação com os pacientes que
receberam o placebo: 38% versus 10%, plt;0,0001.

O tempo mediano para progressão do PSA foi 10,2 meses para os
pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância ativa) e
6,6 meses para os pacientes tratados com placebo (Razão de risco =
0,580; IC 95%: [0,462; 0,728], plt;0,0001).

A mediana de sobrevida livre de progressão radiográfica foi 5,6
meses para os pacientes tratados com Acetato de Abiraterona
(substância ativa) e 3,6 meses para os pacientes que receberam
placebo (Razão de risco = 0,673; IC 95%: [0,585; 0,776],
plt;0,0001).

Dor

A proporção de pacientes com alívio da dor foi maior e
estatisticamente significativo no grupo Acetato de Abiraterona
(substância ativa) comparado ao grupo placebo (44% versus
27%, p=0,0002). Um paciente com resposta para alívio da dor
foi definido como aquele paciente que apresentou redução de
pelo menos 30% no escore de intensidade da pior dor durante as
últimas 24 horas pelo Inventário Breve da Dor (BPI-SF) em relação à
linha de base, sem aumento do escore de uso de
analgésicos observado em duas visitas consecutivas com 4 semanas de
intervalo. Apenas pacientes com escore de dor gt; 4 na linha
de base e pelo menos um escore de dor depois da linha de base foram
analisados (n=512) quanto ao alívio da dor.

Uma proporção menor de pacientes tratados com Acetato de
Abiraterona (substância ativa) apresentou progressão da dor em
comparação aos pacientes tomando placebo em 6 meses (22%
versus 28%), 12 meses (30% versus 38%) e 18 meses
(35% versus 46%). Progressão da dor foi definida como
um aumento gt; 30% no escore de intensidade da pior dor nas
últimas 24 horas pelo BFI-SF da linha de base, sem diminuição
do escore de uso de analgésicos observado em duas
visitas consecutivas ou um aumento gt;30% no escore de uso de
analgésicos em duas visitas consecutivas. O tempo
para progressão da doença no 25º percentil foi 7,4 meses no
grupo Acetato de Abiraterona (substância ativa) versus 4,7
meses no grupo placebo.

Eventos relacionados ao esqueleto

Uma proporção menor de pacientes no grupo Acetato de Abiraterona
(substância ativa) teve eventos relacionados ao esqueleto em
comparação ao grupo placebo em 6 meses (18% versus
28%), 12 meses (30% versus 40%) e 18 meses (35%
versus 40%). O tempo para o primeiro evento
relacionado ao esqueleto no 25º percentil no grupo Acetato de
Abiraterona (substância ativa) foi duas vezes maior em relação
ao grupo controle no tempo 9,9 meses versus 4,9 meses. Um
evento relacionado ao esqueleto foi definido como uma fratura
patológica, compressão da medula espinhal, radiação paliativa no
osso ou cirurgia óssea.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

In vivo, o acetato de abiraterona (Acetato de
Abiraterona (substância ativa)) é convertido em abiraterona, um
inibidor da biossíntese de androgênios. Especificamente,
abiraterona inibe seletivamente a enzima
17alfa-hidroxilase/C17,20-liase (CYP17). 

Esta enzima é expressa nos tecidos testicular, suprarrenal e do
tumor prostático e é necessária para a biossíntese
de androgênios nestes tecidos. Ela catalisa a conversão de
pregnenolona e progesterona em precursores da
testosterona, DHEA e androstenediona, respectivamente, pela 17
alfa-hidroxilação e clivagem da ligação C17,20. A inibição
da CYP17 também resulta em um aumento da produção de
mineralocorticoides pelas suprarrenais.

O carcinoma prostático sensível aos androgênios responde ao
tratamento que diminui os níveis de androgênios.
Os tratamentos de privação de androgênios, tais como
utilização de agonistas de LHRH ou orquiectomia, diminuem
a produção de androgênio nos testículos, mas não afetam a
produção de androgênios pelas suprarrenais ou no tumor. 

O tratamento com Acetato de Abiraterona (substância ativa)
diminui a testosterona sérica para níveis não detectáveis
(utilizando análises comerciais) quando administrado com
agonistas de LHRH (ou orquiectomia).

Efeitos farmacodinâmicos

Acetato de Abiraterona (substância ativa) diminui a testosterona
sérica e outros androgênios a níveis menores que aqueles alcançados
com o uso de agonistas de LHRH isolados ou pela orquiectomia.
Isto é o resultado da inibição seletiva da enzima
CYP17 necessária para a biossíntese de androgênios. O antígeno
prostático específico (PSA) serve como um biomarcador em
pacientes com câncer de próstata. Em um estudo clínico fase 3 em
pacientes que falharam à quimioterapia anterior com taxanos,
38% dos pacientes tratados com Acetato de Abiraterona (substância
ativa) tiveram declínio de pelo menos 50% nos níveis de PSA em
relação à linha de base comparado a 10% dos pacientes tratados com
placebo.

A concentração sérica de testosterona é reduzida dentro de 12
horas após a administração da primeira dose
do medicamento. 

Uso de Espironolactona

Nos estudos clínicos pivotais com Acetato de Abiraterona
(substância ativa) não se permitiu que os pacientes recebessem
espironolactona uma vez que a mesma se liga ao receptor de
androgênio e pode aumentar os níveis de PSA.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral

Após a administração do acetato de abiraterona marcado com 14C,
a farmacocinética da abiraterona e do acetato de abiraterona
foram estudadas em indivíduos saudáveis, pacientes com câncer de
próstata avançado metastático e pacientes sem câncer com
insuficiência renal ou hepática. In vivo, o acetato de
abiraterona é rapidamente convertido em abiraterona, um
inibidor da biossíntese de androgênios.

Absorção

Depois da administração oral do acetato de abiraterona em jejum,
o tempo para alcançar a concentração plasmática máxima da
abiraterona é de aproximadamente 2 horas.

A administração do acetato de abiraterona com alimento,
comparada com a administração em jejum, resulta em aumento de
até 17 vezes na exposição sistêmica média da abiraterona,
dependendo do conteúdo de gordura da refeição. Em função da
variação comum do conteúdo e da composição das refeições, o uso de
Acetato de Abiraterona (substância ativa) com estas pode
resultar em exposições altamente variáveis. Portanto, Acetato de
Abiraterona (substância ativa) não deve ser tomado com
alimentos. 

Acetato de Abiraterona (substância ativa) deve ser tomado pelo
menos duas horas após uma refeição e nenhum alimento deve ser
ingerido durante pelo menos 1 hora após sua tomada. Os
comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com água.

Distribuição e ligação às proteínas

No plasma humano, a ligação da 14C-abiraterona às proteínas
plasmáticas é de 99,8%. O volume aparente de distribuição é de
aproximadamente 5.630L, sugerindo que a abiraterona é
extensivamente distribuída para os tecidos periféricos.

Estudos in vitro demonstraram que o acetato de
abiraterona é um inibidor da glicoproteína-P (P-gp). O acetato
de abiraterona pode aumentar a exposição a medicamentos
administrados concomitantemente os quais são substratos
da P-gp, entretanto como o acetato de abiraterona é
rapidamente convertido em abiraterona, não se espera
inibição sistêmica da P-gp.

Metabolismo

Após a administração oral de 14C-acetato de abiraterona na forma
de cápsulas, o acetato de abiraterona é hidrolisadopara
abiraterona, a qual sofre metabolismo incluindo sulfatação,
hidroxilação e oxidação, primariamente no fígado. 

A maior parte da radioatividade circulante (aproximadamente 92%)
é encontrada na forma de metabólitos de abiraterona. Entre os
15 metabólitos detectáveis, dois metabólitos principais, sulfato de
abiraterona e sulfato de N-óxido abiraterona, representam
aproximadamente 43% da radioatividade total cada um.

Eliminação

A meia-vida média da abiraterona no plasma é de aproximadamente
15 horas, com base em dados de sujeitos sadios. 

Após a administração oral de 14C-acetato de abiraterona,
aproximadamente 88% da dose radioativa é recuperada nas fezes
e aproximadamente 5% na urina. Os principais compostos presentes
nas fezes são o acetato de abiraterona inalterado e a
abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada,
respectivamente).

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética da abiraterona foi avaliada em pacientes com
insuficiência hepática leve ou moderada pré-existente (Classe A e B
de Child-Pugh, respectivamente) e em pacientes sadios controle. A
exposição sistêmica à abiraterona depois de uma dose oral de
1000 mg aumentou em aproximadamente 11% e 260% em pacientes
com insuficiência hepática leve e moderada pré-existente,
respectivamente. A meia-vida média da abiraterona é prolongada
para aproximadamente 18 horas em pacientes com insuficiência
hepática leve e aproximadamente 19 horas em pacientes com
insuficiência hepática moderada. Nenhum ajuste de dose é necessário
para pacientes com insuficiência hepática leve pré-existente.
Acetato de Abiraterona (substância ativa) não deve ser usado em
pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave
pré-existente. Para pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade
durante o tratamento com Acetato de Abiraterona (substância
ativa), pode ser necessário suspender o tratamento e ajustar a
dose.

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética da abiraterona foi comparada entre pacientes
com doença renal terminal que estavam emhemodiálise e em indivíduos
controle correspondentes, com função renal normal. A exposição
sistêmica à abiraterona depois de uma dose oral única de 1000
mg não aumentou em pacientes com doença renal terminal
em diálise.

A administração de Acetato de Abiraterona (substância ativa) em
pacientes com insuficiência renal, incluindo insuficiência renal
grave, não requer redução da dose.

Efeitos no intervalo QT

Em um estudo de segurança cardiovascular em pacientes com câncer
de próstata avançado metastático não houve efeitos
significativos do acetato de abiraterona sobre o intervalo
QT/QTc.

Balefio, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.