Amato Bula

Amato

Amato® (topiramato) é indicado, para adultos e
crianças, como adjuvante no tratamento de crises epilépticas
parciais, com ou sem generalização secundária e crises
tônico-clônicas generalizadas primárias.

Amato® (topiramato) é indicado, também, para adultos
e crianças como tratamento adjuvante das crises associadas à
Síndrome de Lennox-Gastaut.

Amato® (topiramato) é indicado, em adultos, como
tratamento profilático da enxaqueca. O uso de topiramato para o
tratamento agudo da enxaqueca não foi estudado.

Como o Amato funciona?


Amato® (topiramato) é um medicamento
anticonvulsivante, com múltiplos mecanismos de ação, eficaz no
tratamento da epilepsia e na profilaxia da enxaqueca. O topiramato
influencia vários processos químicos no cérebro, reduzindo a
hiperexcitabilidade de células nervosas, que pode causar crises
epilépticas e crises de enxaqueca.

Para o tratamento em pacientes recém-diagnosticados com
epilepsia que só tomam topiramato ou que passarão a tomar somente
topiramato, o efeito terapêutico foi observado dentro de 2 semanas
de tratamento.

Na terapia associada a outros medicamentos em adultos e crianças
com convulsões parciais ou generalizadas tônicoclônicas, o efeito
terapêutico foi observado nas primeiras quatro semanas de
tratamento.

Para a prevenção de enxaqueca em adultos, o efeito terapêutico
foi observado dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Contraindicação do Amato

Você não deve tomar topiramato se você for alérgico a qualquer
ingrediente do produto. Não deve ser administrado durante a
gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Amato

Em geral, Amato® deve ser tomado duas vezes ao dia.
Contudo, seu médico poderá recomendar que você tome o medicamento
uma vez ao dia, ou em doses maiores ou menores.

Seu médico começará o tratamento com uma dose baixa,
aumentando-a gradativamente, até atingir a dose adequada ao
controle de sua epilepsia. Tome os comprimidos com bastante água,
sem parti-los, triturá-los ou mastigá-los. Se preferir, você pode
tomar Amato® (topiramato) junto às refeições. Se,
acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de
Amato® (topiramato), procure imediatamente o seu
médico.

Em crianças, o tratamento é iniciado com uma dose baixa que é
aumentada gradativamente até atingir a dose ótima para controle das
crises epilépticas.

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças,
recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa, seguida de
titulação até uma dose eficaz. Recomenda-se não partir os
comprimidos.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de
topiramato para otimizar o tratamento com Amato®
(topiramato). Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína
poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados
clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína
e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com
Amato® (topiramato) poderá exigir o ajuste da dose do
Amato® (topiramato). Amato® (topiramato) pode
ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos

A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total
diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns
pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1.600 mg
por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja
iniciado com uma dose baixa, seguida por uma titulação da dose até
que se chegue à dose adequada.

O tratamento deve ser iniciado com 25 a 50 mg, administrados à
noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2
semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia e dividida
em duas tomadas. A titulação da dose deverá ser orientada pelos
resultados clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com
uma dose única diária.

Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes
adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal
subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há
necessidade de uma dose suplementar.

Crianças acima de 2 anos de idade

A dose total diária de Amato® (topiramato)
recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas
tomadas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, baseado
na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a
primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3
mg/kg/dia (dividida em duas tomadas), a intervalos de 1 ou 2
semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. A titulação de
dose deve ser orientada pela resposta clínica.

Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos
estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepilépticas (AEDs) concomitantes são retiradas
a fim de manter o tratamento com topiramato em monoterapia, deve-se
considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das crises
convulsivas. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada
abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a
descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da
dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis
plasmáticos de topiramato irão aumentar. Uma diminuição da dose de
Amato® (topiramato) pode ser necessária, se for
clinicamente indicado.

Adultos

A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à
noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50
mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas
tomadas. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de
titulação, aumentos menores ou intervalos mais longos entre os
aumentos da dose podem ser usados. A dose e a velocidade de
titulação devem ser orientadas pelo resultado clínico.

Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o topiramato em
monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é
500 mg. Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia
toleraram doses de 1.000 mg/dia de topiramato em monoterapia. Estas
recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos sem
doença renal subjacente.

Crianças acima de 2 anos de idade

Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5
a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser
aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas,
dividida em duas tomadas. Se a criança for incapaz de tolerar o
esquema de titulação da dose, aumentos menores ou intervalos
maiores entre os aumentos da dose podem ser usados. A dose e a
velocidade da titulação devem ser orientadas pelo resultado
clínico.

A dose-alvo inicial recomendada para o topiramato em monoterapia
em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises de início
parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500
mg/dia.

Enxaqueca

Adultos

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1
semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por
semana. Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação,
intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.

A dose total diária de topiramato recomendada na profilaxia de
enxaqueca é 100 mg/dia, divididos em duas tomadas. Alguns pacientes
podem se beneficiar de uma dose diária total de 50 mg. Pacientes
receberam dose diária total de até 200 mg/dia. A dose e a
velocidade de gradação devem ser orientadas pelo resultado
clínico.

Populações especiais

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e severa (CLCR lt; 70
mL/min) podem necessitar de uma redução de dose. É recomendada a
administração de metade da dose usual de início e de
manutenção.

Amato® (topiramato) é removido do plasma por
hemodiálise, uma dose suplementar de Amato® (topiramato)
igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser
administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose suplementar deverá
ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da
hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das
características do equipamento de diálise que estiver sendo
utilizado.

Insuficiência hepática

O topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática.

Pacientes idosos

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos.
Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes
não tenham doença nos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Amato?


Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que você se
lembrar. Porém, se você estiver perto da hora de tomar a próxima
dose, não tome a dose que você esqueceu e continue o tratamento
normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Amato

Avise seu médico sobre problemas de saúde ou alergias que você
tem ou teve no passado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins. Ele
deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto estiver se
tratando com Amato® (topiramato). Informe seu médico se
você apresentar problemas de visão e/ou dor nos olhos.

Interrupção do tratamento com Amato®
(topiramato)

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou
epilepsia, as drogas antiepilépticas, incluindo o topiramato devem
ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade
de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises
epilépticas.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Verifique sempre se você tem a quantidade necessária de comprimidos
e nunca deixe que faltem.

Nas situações onde a retirada rápida de Amato®
(topiramato) é por solicitação médica, seu médico deverá realizar
monitoração apropriada.

Hidratação

Diminuição e ausência da transpiração foram reportadas em
associação com o uso de topiramato. A diminuição da transpiração e
o aumento da temperatura corpórea podem ocorrer especialmente em
crianças jovens expostas ao calor. A hidratação adequada durante o
uso de topiramato é muito importante. A hidratação pode reduzir o
risco de pedras nos rins. Ingerir líquidos antes e durante
atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas
elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao
calor.

Transtornos do humor / Depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem
sido observado durante o tratamento com topiramato. Informe ao seu
médico se você apresentar alterações de humor ou depressão.

Ideação suicida / suicídio

O uso de medicamentos para tratar a epilepsia, inclusive
Amato® (topiramato), aumenta o risco de pensamentos ou
comportamentos suicidas em pacientes que utilizam estes
medicamentos para qualquer indicação. O mecanismo para este risco
não é conhecido.

Se em algum momento você tiver pensamentos ou
comportamentos suicidas, entre em contato com seu médico
imediatamente.

Cálculos renais (nefrolitíase)

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à
formação de cálculos renais, podem ter risco aumentado de formação
de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica
renal, dor renal e dor em flanco (dor na lateral do abdômen).

Fatores de risco de cálculos renais incluem antecedentes de
cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria
(nível elevado de cálcio na urina). Nenhum desses fatores de risco
pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento
com topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros
medicamentos associados, a possibilidade de ocorrência de
nefrolitíase pode ter um risco aumentado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos rins, ou se
há histórico familiar de cálculo renal.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado
secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda associado com glaucoma
de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso
de topiramato. Os sintomas incluem início agudo de redução da
acuidade visual e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem
incluir miopia, redução da câmara anterior, hiperemia ocular
(vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. Midríase (dilatação
da pupila) pode ou não estar presente. Os sintomas ocorrem,
caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento
com topiramato. Ao contrário do glaucoma de ângulo fechado
primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma de
ângulo fechado secundário associado com topiramato tem sido
relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos. O tratamento
inclui a interrupção do topiramato, o mais rápido possível de
acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para
reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na
redução da pressão intraocular.

Elevada pressão intraocular de qualquer natureza, se não for
tratada, pode acarretar em graves sequelas, incluindo perda
permanente da visão.

Informe seu médico se você apresentar problemas de visão,
redução da acuidade visual, miopia, vermelhidão e/ou dor nos
olhos.

Alterações no campo visual

Alterações no campo visual têm sido relatadas em pacientes que
receberam topiramato, independente da pressão intraocular elevada.
Em estudos clínicos, a maioria destas alterações foram reversíveis
após a interrupção do tratamento com topiramato. Se ocorrerem
problemas visuais durante qualquer momento do tratamento com
topiramato, você deve entrar em contato com seu médico, pois ele
decidirá se é necessário interromper o tratamento.

Acidose metabólica

Hipercloremia (aumento de cloro no sangue), hiato não aniônico,
acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do
intervalo de referência normal na ausência de alcalose
respiratória) estão associados ao tratamento com topiramato. A
redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento,
mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento.

A acidose metabólica crônica não tratada, situação em que o pH
do sangue se torna ácido, pode aumentar o risco de nefrolitíase
(pedras nos rins) ou nefrocalcinose (depósitos de cálcio nos
rins).

Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação
adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o
tratamento com topiramato. Se a acidose metabólica (acidez do
sangue) ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou
interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose).

Hiperamonemia e encefalopatia

Hiperamonemia (aumento da amônia no sangue) com ou sem
encefalopatia foi relatada no tratamento com topiramato. O risco
para hiperamonemia com topiramato parece estar relacionado à dose.
A hiperamonemia foi relatada com mais frequência quando o
topiramato foi utilizado concomitantemente ao ácido valproico.

Os sintomas clínicos de encefalopatia hiperamonêmica muitas
vezes incluem alterações agudas no nível de consciência e/ou da
função cognitiva com letargia. Na maioria dos casos, a
encefalopatia hiperamonêmica desaparece com a descontinuação do
tratamento. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável, ou
alterações no estado mental associadas à monoterapia com topiramato
ou terapia adjuvante, recomenda-se que o médico considere
encefalopatia hiperamonêmica e medição dos níveis de amônia.

Suplementação nutricional

Informe seu médico se você perder peso durante o tratamento com
Amato® (topiramato), para que ele possa considerar a
suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Amato® (topiramato) age sobre o sistema nervoso
central (SNC), podendo produzir sonolência, tontura ou outros
sintomas relacionados. Isto pode causar distúrbios visuais e/ou
visão turva. Tais reações podem ser potencialmente perigosas para
pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas.

Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de
alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas
que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

Reações Adversas do Amato

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações
adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente
associados ao uso de topiramato, com base na avaliação abrangente
das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos
individuais, uma relação causal com o topiramato não pode ser
estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos
clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas
de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um
medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos
estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as
taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de topiramato foi avaliada a partir de um banco de
dados de estudos clínicos composto de 4.111 pacientes (3.182
tratados com topiramato e 929 com placebo) que participaram de 20
estudos duplo-cegos e 2.847 pacientes que participaram de 34
estudos abertos, respectivamente, para o tratamento de convulsões
tônico-clônicas generalizadas primárias, convulsões de início
parcial, convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut,
epilepsia ou enxaqueca de diagnóstico novo ou recente. As
informações apresentadas neste item foram obtidas a partir de dados
agrupados.

A maioria das reações adversas foi de severidade leve a
moderada.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes
adultos

As reações adversas relatadas em gt; 1% dos pacientes adultos
tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por
placebo de terapia adjuvante para epilepsia são apresentadas na
Tabela 1. As reações adversas com incidência gt; 5 % no intervalo
de dose recomendado (200 a 400 mg/dia) em adultos em estudos
duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para
epilepsia em ordem decrescente de frequência incluíram sonolência,
tontura, fadiga, irritabilidade, perda de peso, bradipsiquismo
(lentificação do pensamento), parestesia (formigamento), diplopia
(visão dupla), coordenação anormal, náusea, nistagmo, letargia,
anorexia, disartria (dificuldade para falar), visão turva,
diminuição do apetite, comprometimento de memória e diarreia.

Tabela 1: Reações Adversas Relatadas por ≥ 1% dos
Pacientes Adultos Tratados com topiramato em Estudos Duplo-Cegos,
Controlados por Placebo de Terapia Adjuvante para
Epilepsia

Reação Adversa

Topiramato
200-400 mg/dia
(n = 354)
%

Topiramato
600-1.000 mg/dia
(n = 437)
%

Placebo
(n = 382)
%

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia

5,4 6,2

1,8

Diminuição do apetite

5,1 8,7

3,7

Transtornos Psiquiátricos

Bradipsiquismo

8,2 19,5

3,1

Transtorno de linguagem expressiva

4,5 9,4

1,6

Estado confusional

3,1 5,0

0,8

Depressão

3,1 11,7

3,4

Insônia

3,1 6,4

4,5

Agressão

2,8 3,2

1,8

Agitação

1,7 2,3

1,3

Raiva

1,7 2,1

0,5

Ansiedade

1,7 6,6

2,9

Desorientação

1,7 3,2

1,0

Humor alterado

1,7 4,6

1,0

Transtornos do Sistema Nervoso

Sonolência

17,8 17,4

8,4

Tontura

16,4 34,1

13,6

Parestesia

8,2 17,2

3,7

Coordenação anormal

7,1 11,4

4,2

Nistagmo

6,2 11,7

6,8

Letargia

5,6 8,0

2,1

Disartria

5,4 6,2

1,0

Comprometimento da memória

5,1 10,8

1,8

Distúrbio de atenção

4,5 11,9

1,8

Tremor

4,0 9,4

5,0

Amnésia

3,4 5,3

1,0

Distúrbio do equilíbrio

3,4 3,9

2,4

Hipoestesia

3,1 5,9

1,0

Tremor intencional

3,1 4,8

2,9

Disgeusia (alteração do paladar)

1,4 4,3

0,8

Comprometimento mental

1,4 5,0

1,3

Distúrbio da fala

1,1 2,7

0,5

Distúrbios Oftalmológicos

Diplopia (visão dupla)

7,3 12,1 5,0

Visão turva

5,4 8,9 2,4

Distúrbio visual

2,0 1,4 0,3

Distúrbios Gastrintestinais

Náusea

6,8 15,1 8,4

Diarreia

5,1 14,0 5,2

Dor abdominal superior

3,7 3,9 2,1

Constipação

3,7 3,2 1,8

Desconforto estomacal

3,1 3,2 1,3

Dispepsia

2,3 3,0 2,1

Boca seca

1,7 3,7 0,3

Dor abdominal

1,1 2,7 0,8

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Mialgia

2,0 2,5 1,3

Espasmos musculares

1,7 2,1 0,8

Dor torácica musculoesquelética

1,1 1,8 0,3

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga

13,0 30,7 11,8

Irritabilidade

9,3 14,6 3,7

Astenia

3,4 3,0 1,8

Distúrbio da marcha

1,4 2,5 1,3

Investigações

Perda de peso

9,0 11,9 4,2

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
adultos é de 200-400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes
pediátricos

As reações adversas relatadas em gt; 2% dos pacientes
pediátricos tratados com o topiramato (2 a 16 anos de idade) em
estudos duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante
para epilepsia são apresentadas na Tabela 2. As reações adversas
com incidência gt; 5% no intervalo de dose recomendado (5 a 9
mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram diminuição
do apetite, fadiga, sonolência, letargia, irritabilidade, distúrbio
de atenção, perda de peso, agressão, erupção cutânea, comportamento
anormal, anorexia, distúrbio do equilíbrio e constipação.

Tabela 2: Reações Adversas Relatadas por ≥ 2% dos
Pacientes Pediátricos Tratados com topiramato em Estudos
Duplo-Cegos, Controlados por Placebo de Terapia Adjuvante para
Epilepsia

Reação Adversa

Topiramato
(n = 104)
%

Placebo
(n = 102)
%

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Diminuição do apetite

19,2

12,7

Anorexia

5,8

1,0

Transtornos Psiquiátricos

Agressão

8,7

6,9

Comportamento anormal

5,8

3,9

Estado confusional

2,9

2,0

Humor alterado

2,9

2,0

Transtornos do Sistema Nervoso

Sonolência

15,4

6,9

Letargia

13,5 8,8

Distúrbio de atenção

10,6

2,0

Distúrbio do equilíbrio

5,8

2,0

Tontura

4,8

2,9

Comprometimento da memória

3,8

1,0

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Epistaxe

4,8

1,0

Distúrbios Gastrintestinais

Constipação

5,8

4,9

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Erupção cutânea

6,7

5,9

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga

16,3

4,9

Irritabilidade

11,5

8,8

Distúrbio da marcha

4,8

2,0

Investigações

Perda de Peso

9,6

1,0

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9 mg/kg/dia.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em gt; 1% dos pacientes adultos
tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia são apresentadas na Tabela 3. As reações
adversas que apresentaram incidência gt; 5% na dose recomendada
(400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram
parestesia, perda de peso, fadiga, anorexia, depressão,
comprometimento da memória, ansiedade, diarreia, astenia, disgeusia
e hipoestesia.

Tabela 3: Reações Adversas Relatadas por ≥ 1% dos
Pacientes Adultos Tratados com o topiramato em Estudos Duplo-Cegos,
Controlados de Monoterapia para Epilepsia

Reação Adversa

Topiramato
50 mg/dia
(n = 257)
%

Topiramato
400 mg/dia
(n = 153)
%

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Anemia

0,8

2,0

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia

3,5

12,4

Diminuição do apetite

2,3

2,6

Transtornos Psiquiátricos

Depressão

4,3

8,5

Ansiedade

3,9

6,5

Bradipsiquismo

2,3

4,6

Transtorno de linguagem expressiva

3,5

4,6

Humor depressivo

0,8

2,6

Humor alterado

0,4

2,0

Alterações de humor

1,6

2,0

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia

18,7

40,5

Comprometimento da memória

1,2

7,2

Disgeusia

2,3

5,9

Hipoestesia

4,3

5,2

Distúrbio do equilíbrio

1,6

3,3

Disartria

1,6

2,6

Distúrbio cognitivo

0,4

2,0

Letargia

1,2

2,0

Comprometimento mental

0,8

2,0

Comprometimento das habilidades
psicomotoras

0

2,0

Sedação

0

1,3

Alteração de campo visual

0,4

1,3

Distúrbios Oftalmológicos

Olho seco

0

1,3

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Dor de ouvido

0

1,3

Zumbido

1,6

1,3

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Dispneia

1,2

2,0

Rinorreia

0

1,3

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia

5,4

6,5

Parestesia oral

1,2

3,3

Boca seca

0,4

2,6

Gastrite

0,8

2,6

Dor abdominal

1,2

2,0

Doença do refluxo gastroesofágico

0,4

2,0

Sangramento gengival

0

1,3

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Erupção cutânea

0,4

3,9

Alopecia

1,6

3,3

Prurido

0,4

3,3

Hipoestesia facial

0,4

2,0

Prurido generalizado

0

1,3

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Espasmos musculares

2,7

3,3

Artralgia

1,9

2,0

Espasmos musculares involuntários

0,4

1,3

Distúrbios Renais e Urinários

Nefrolitíase

0

2,6

Disúria

0,8

2,0

Polaciúria

0,8

2,0

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das
Mamas

Disfunção erétil

0,8

1,3

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga

15,2

14,4

Astenia

3,5

5,9

Irritabilidade

3,1

3,3

 

I

nvestigações

Perda de peso

7,0

17,0

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400
mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia – Pacientes pediátricos

As reações adversas relatadas em gt; 2% dos pacientes
pediátricos tratados com o topiramato (10 a 16 anos de idade) em
estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia para epilepsia
são apresentadas na Tabela 4. As reações adversas com incidência
gt; 5% na dose recomendada (400 mg/dia) em ordem decrescente de
frequência incluíram perda de peso, parestesia, diarreia, distúrbio
de atenção, pirexia e alopecia.

Tabela 4: Reações Adversas Relatadas por ≥ 2 % dos
Pacientes Pediátricos Tratados com o topiramato em Estudos
Duplo-Cegos, Controlados de Monoterapia para Epilepsia

Reação Adversa

Topiramato
50 mg/dia
(n = 77)
%

Topiramato
400 mg/dia
(n = 63)

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Diminuição do apetite

1,3

4,8

Transtornos Psiquiátricos

Bradipsiquismo

0

4,8

Humor alterado

1,3

4,8

Depressão

0

3,2

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia

3,9

15,9

Distúrbio de atenção

3,9

7,9

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Vertigem

0

3,2

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Epistaxe

0

3,2

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia

3,9

9,5

Vômitos

3,9

4,8

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Alopecia

0

6,3

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Pirexia

0

6,3

Astenia

0

4,8

Investigações

Perda de peso

7,8

20,6

Circunstâncias Sociais

Dificuldade de aprendizado

0

3,2

A dose recomendada para monoterapia em crianças de 10 anos ou
mais é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de profilaxia de enxaqueca – Pacientes adultos

As reações adversas relatadas em gt; 1% dos pacientes adultos
tratados com o topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por
placebo de profilaxia de enxaqueca são apresentadas na Tabela 5. As
reações adversas com incidência gt; 5% na dose recomendada (100
mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram parestesia,
fadiga, náusea, diarreia, perda de peso, disgeusia, anorexia,
diminuição do apetite, insônia, hipoestesia, distúrbio de atenção,
ansiedade, sonolência e transtorno de linguagem expressiva.

Tabela 5: Reações Adversas Relatadas por ≥ 1% dos
Pacientes Adultos Tratados com o topiramato em Estudos Duplo-Cegos,
Controlados por Placebo de Profilaxia de Enxaqueca

Reação Adversa

Topiramato
50 mg/dia
(n = 227)
%

Topiramato
100 mg/dia
(n = 374)
%

Topiramato
200 mg/dia
(n = 501) %

Placebo
(n = 436)
%

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Anorexia

3,5 7,5 7,2

3,0

Diminuição de apetite

5,7 7,0 6,8

3,0

Transtornos Psiquiátricos

Insônia

4,8 7,0 5,6

3,9

Ansiedade

4,0 5,3 5,0

1,8

Distúrbio de linguagem expressiva

6,6 5,1 5,2

1,4

Depressão

3,5 4,8 7,4

4,1

Humor depressivo

0,4 2,9 2,0

0,9

Estado confusional

0,4 1,6 2,0

1,1

Alterações de humor

1,8 1,3 1,0

0,2

Labilidade de afeto

0,4 1,1 0,2

0,2

Bradipsiquismo

1,8 1,1 3,4

1,4

Transtornos do Sistema Nervoso

Parestesia

35,7 50,0 48,5

5,0

Disgeusia

15,4 8,0 12,6

0,9

Hipoestesia

5,3 6,7 7,4

1,4

Distúrbio de atenção

2,6 6,4 9,2

2,3

Sonolência

6,2 5,1 6,8

3,0

Comprometimento da memória

4,0 4,5 6,2

1,6

Amnésia

3,5 2,9 5,2

0,5

Tremor

1,3 1,9 2,4

1,4

Distúrbio do equilíbrio

0,4 1,3 0,4

0

Comprometimento mental

0,4 1,1 1,8

0,9

Distúrbios Oftalmológicos

Visão turva

4,0 2,4 4,4

2,5

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Zumbido

0,4 1,3 1,6

0,7

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Dispneia

1,3 2,7 1,6

1,4

Epistaxe

0,4 1,1 0,6

0,5

Distúrbios Gastrintestinais

Náusea

9,3 13,6 gt;14,6

8,3

Diarreia

9,3 11,2 10,0

4,4

Boca seca

1,8 3,2 5,0

2,5

Parestesia oral

1,3 2,9 1,6

0,5

Constipação

1,8 2,1 1,8

1,4

Distensão abdominal

0 1,3 0,2

0,2

Desconforto estomacal

2,2 1,3 1,0

0,2

Doença do refluxo gastroesofágico

0,4 1,1 1,2

0,5

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Espasmos musculares involuntários

1,8 1,3 1,8

0,7

Distúrbios Gerais e Condições no Local da
Administração

Fadiga

15,0 15,2 19,2

11,2

Astenia

0,9 2,1 2,6

0,5

Irritabilidade

3,1 1,9 2,4

0,9

Sede

1,3 1,6 1,0

0,5

Investigações

Perda de peso

5,3 9,1 10,8

1,4

A dose recomendada para profilaxia de enxaqueca é de 100
mg/dia.

Outros Dados de Estudos Clínicos – pacientes
adultos

 As reações adversas relatadas em estudos clínicos
duplo-cegos controlados em lt; 1% dos pacientes adultos tratados
com o topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em
pacientes adultos tratados com topiramato são apresentadas a
seguir.

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Hipersensibilidade.

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite, acidose
metabólica, polidipsia.

Transtornos Psiquiátricos

Comportamento anormal, anorgasmia, apatia, choro, distração,
distúrbio no desejo sexual, disfemia (“gagueira”), despertar
precoce, humor elevado, humor eufórico, afeto embotado, alucinação,
alucinação auditiva, alucinação visual, hipomania, insônia inicial,
ausência de fala espontânea, diminuição da libido, apatia, perda de
libido, mania, insônia de manutenção, sensação orgásmica diminuída,
ataque de pânico, distúrbio do pânico, reação de pânico, paranoia,
perseveração, distúrbio de leitura, inquietação, distúrbio do sono,
ideação suicida, tentativa de suicídio, choro excessivo, pensamento
anormal.

Transtornos do Sistema Nervoso

Ageusia, acinesia, anosmia, afasia, apraxia, aura, sensação de
queimação, síndrome cerebelar, distúrbio do ritmo circadiano do
sono, falta de coordenação motora, crises parciais complexas,
convulsões, nível de consciência diminuído, tontura postural,
hipersecreção salivar, disestesia, disgrafia, discinesia, disfasia,
distonia, tremor essencial, formigamento, convulsão do tipo grande
mal, hiperestesia, hipersônia, hipogeusia, hipocinesia, hiposmia,
neuropatia periférica, parosmia, sono de baixa qualidade,
pré-síncope, fala repetitiva, distúrbio sensorial, perda sensorial,
estupor (diminuição da reação aos estímulos do ambiente), síncope,
não-responsividade a estímulo.

Distúrbios Oftalmológicos

Distúrbio de acomodação, percepção de profundidade visual
alterada, ambliopia, blefarospasmo, cegueira transitória, cegueira
unilateral, glaucoma, lacrimação aumentada, midríase, cegueira
noturna, fotopsia, presbiopia, escotoma cintilante, escotoma,
acuidade visual reduzida.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Surdez, surdez neurossensorial, surdez unilateral, desconforto
no ouvido, audição comprometida.

Distúrbios Cardíacos

Bradicardia, bradicardia sinusal, palpitações.

Distúrbios Vasculares

Rubor, ondas de calor, hipotensão ortostática (pressão baixa),
fenômeno de Raynauds.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Disfonia, dispneia de exercício, congestão nasal, hipersecreção
sinusal paranasal.

Distúrbios Gastrintestinais

Desconforto abdominal, dor abdominal inferior, sensibilidade
abdominal, hálito com odor, desconforto epigástrico, flatulência,
glossodinia, hipoestesia oral, dor oral, pancreatite, hipersecreção
salivar.

Distúrbios do Tecido Cutâneo e Subcutâneo

Anidrose, dermatite alérgica, eritema, erupção cutânea macular,
descoloração da pele, odor anormal da pele, rosto inchado,
urticária, urticária localizada.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Dor no flanco, fadiga muscular, fraqueza muscular, rigidez
musculoesquelética.

Distúrbios Renais e Urinários

Cálculo uretérico, cálculo urinário, hematúria, incontinência,
urgência urinária, cólica renal, dor renal, incontinência
urinária.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e das
Mamas

Disfunção sexual.

Distúrbios Gerais

Edema facial, sensação anormal, sensação de estar bêbado,
sensação de nervosismo, mal-estar, frio periférico, lentidão.

Investigações

Bicarbonato sanguíneo diminuído, cristais presentes na urina,
teste de marcha em tandem anormal, contagem de leucócitos
diminuída.

Outros Dados de Estudos Clínicos – pacientes
pediátricos

As reações adversas relatadas em estudos clínicos duplo-cegos
controlados em lt; 2% dos pacientes pediátricos tratados com o
topiramato ou em qualquer taxa em estudos clínicos abertos em
pacientes pediátricos tratados com o topiramato são apresentadas a
seguir.

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático

Eosinofilia, leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Hipersensibilidade.

Distúrbios Metabólicos e da Nutrição

Acidose hiperclorêmica, hipocalemia, aumento do apetite.

Transtornos Psiquiátricos

Raiva, apatia, choro, distração, transtorno da linguagem de
expressão, insônia inicial, insônia, insônia de manutenção,
alterações de humor, perseveração, distúrbio do sono, ideação
suicida, tentativa de suicídio.

Transtornos do Sistema Nervoso

Distúrbio no ritmo circadiano do sono, convulsão, disartria,
disgeusia, convulsão do tipo grande mal, hipoestesia,
comprometimento mental, nistagmo, parosmia, sono de baixa
qualidade, hiperatividade psicomotora, habilidades psicomotoras
comprometidas, síncope, tremores.

Distúrbios Oftalmológicos

Diplopia (visão dupla), lacrimação aumentada, visão turva.

Distúrbios do Ouvido e do Labirinto

Dor de ouvido.

Distúrbios Cardíacos

Palpitações, bradicardia sinusal.

Distúrbios Vasculares

Hipotensão ortostática (pressão baixa).

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Congestão nasal, hipersecreção sinusal paranasal, rinorreia.

Distúrbios Gastrintestinais

Desconforto abdominal, dor abdominal, boca seca, flatulência,
gastrite, doença do refluxo gastroesofágico, sangramento gengival,
glossodinia, pancreatite, parestesia oral, desconforto
estomacal.

Distúrbios do Tecido Musculoesquelético e do Tecido
Conjuntivo

Artralgia, rigidez musculoesquelética, mialgia.

Distúrbios Renais e Urinários

Incontinência, urgência urinária, polaciúria.

Distúrbios Gerais

Sensação anormal, hipertermia, mal-estar, lentidão.

Dados Pós-Comercialização

Os eventos adversos primeiramente identificados como reações
adversas durante a experiência pós-comercialização com o topiramato
estão a seguir por categoria de frequência com base nas taxas de
relatos espontâneos.

Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

Infecções e infestações

Nasofaringite.

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

Neutropenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Edema alérgico.

Distúrbios do metabolismo e da nutrição

Hiperamonemia, encefalopatia hiperamonêmica.

Transtornos psiquiátricos

Sensação de desespero.

Distúrbios oculares

Sensação anormal nos olhos, glaucoma de ângulo fechado, edema
conjuntival, distúrbio do movimento ocular, edema na pálpebra,
maculopatia, miopia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Tosse.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo

Eritema multiforme, edema periorbital, síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios do tecido musculoesquelético e
conjuntivo

Inchaço articular, desconforto em membro.

Distúrbios renais e urinários

Acidose tubular renal, nefrocalcinose.

Distúrbios gerais e reações no local da
administração

Edema generalizado, doença do tipo gripe.

Investigações

Aumento de peso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Amato

Insuficiência renal

A principal via de eliminação do topiramato inalterado e seus
metabólitos é através dos rins. A eliminação pelos rins é
dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com
insuficiência renal moderada ou severa podem levar de 10 a 15 dias
para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio,
em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes
com função renal normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada
pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando
efeitos colaterais), considerando-se que pacientes sabidamente
portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais
longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose.

Informe ao seu médico se você tem ou teve problemas renais.

Insuficiência hepática

Amato® (topiramato) deve ser administrado com cuidado
em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que a depuração do
topiramato pode estar reduzida neste grupo de pacientes.

Gravidez e Amamentação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Seu médico decidirá se você
poderá tomar Amato® (topiramato). Como qualquer outro
anticonvulsivante, há um risco para o feto se você estiver usando
Amato® (topiramato) durante a gravidez. Informar ao
médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Amato

Cada comprimido revestido de 25mg contém:

Topiramato

25mg

Excipientes q.s.p

1 comprimido revestido

Excipientes:

lactose monoidratada, celulose microcristalina, copovidona,
amidoglicolato de sódio, amido, dióxido de silício, estearato de
magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 50 ou 100mg
contém:

Topiramato

50mg ou 100mg

Excipientes q.s.p

1 comprimido revestido

Excipientes:

lactose monoidratada, celulose microcristalina, copovidona,
amidoglicolato de sódio, amido, dióxido de silício, estearato de
magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de
ferro amarelo.

Apresentação do Amato


Embalagens com 12 ou 60 comprimidos revestidos contendo 25, 50
ou 100 mg de topiramato.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Amato

Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de
Amato® (topiramato), procure imediatamente o seu
médico.

Os sinais e sintomas de uma dose excessiva de
Amato® (topiramato) são

Convulsão, sonolência, distúrbio da fala, visão borrada,
diplopia (visão dupla), atividade mental prejudicada, letargia,
coordenação anormal, estupor (diminuição da reação aos estímulos do
ambiente), hipotensão (pressão baixa), dor abdominal, agitação,
tontura e depressão. Acidose metabólica grave também pode
ocorrer.

Em caso de superdose, o topiramato deve ser descontinuado e deve
ser administrado tratamento de suporte geral até que a toxicidade
clínica tenha diminuído ou resolvido. A hemodiálise é um método
eficaz para a retirada do topiramato do organismo. É importante
manter a pessoa bem hidratada. É aconselhável entrar em contato com
um centro de controle de intoxicação para obter as recomendações
mais recentes para o gerenciamento de uma superdose.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Amato

Avise seu médico a respeito de outros medicamentos que você
esteja tomando, inclusive aqueles que você comprou sem receita
médica e quaisquer outros remédios ou suplementos dietéticos que
você esteja usando. É muito importante que seu médico saiba se você
está tomando digoxina, anticoncepcionais orais, metformina ou
quaisquer outras drogas antiepilépticas, como fenitoína,
carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital e primidona. Você
também deve informá-lo caso ingira bebidas alcoólicas ou esteja
tomando drogas que diminuem a atividade do sistema nervoso
(depressores do sistema nervoso central).

Efeitos do Amato® (topiramato) sobre outras
drogas antiepilépticas

A associação de Amato® (topiramato) a outras drogas
antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico,
fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas
no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns
pacientes, em que a adição de topiramato à fenitoína poderá
resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína.
Isto se deve possivelmente à inibição de uma enzima (CYP2C19) que
elimina a fenitoína do sangue. Consequentemente deverá ser
realizada monitorização do nível plasmático de fenitoína em
qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais
ou sintomas clínicos de toxicidade.

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre
Amato® (topiramato)

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações
plasmáticas do Amato® (topiramato). A adição ou
descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com
Amato® (topiramato) poderá requerer um ajuste de dose
deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo
com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido
valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas
concentrações plasmáticas de Amato® (topiramato), e
portanto, não exigem ajuste da dose do Amato®
(topiramato).

Os resultados destas interações estão resumidos na
tabela a seguir:

AED coadministrada

Concentração da AED

Concentração de Amato®
(topiramato)

Fenitoína

↔**

↓ (48%)

Carbamazepina

↓ (40%)

Ácido valproico

Lamotrigina

Fenobarbital

NE

Primidona

NE

↔ = Sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração lt;
15 %).
** = Concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
↓ = Diminuição das concentrações plasmáticas.
NE = não estudado.
AED = droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Digoxina

Quando Amato® (topiramato) for associado ou
descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina,
recomenda-se atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das
concentrações no soro de digoxina.

Anticoncepcionais orais

A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e
aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes
em uso de contraceptivos orais combinados e Amato®
(topiramato). Informe seu médico se você faz uso de contraceptivos
orais contendo estrogênios e apresentar qualquer alteração em seus
padrões menstruais. A eficácia contraceptiva pode ser reduzida,
mesmo na ausência de sangramento de escape.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para
ASC) na exposição sistêmica para o lítio durante a administração
concomitante com topiramato 200 mg/dia. Nos pacientes com
transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada
durante o tratamento com topiramato em doses de 200 mg/dia;
entretanto, foi observado aumento na exposição sistêmica (26% para
ASC) depois de doses do topiramato de até 600 mg/dia. Os níveis do
lítio devem ser monitorados quando coadministrados com
topiramato.

Risperidona

Os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de
dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com
transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando
administrado concomitantemente com topiramato em doses escalonadas
de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução na exposição sistêmica
(16% e 33% para ASC no estado de equilíbrio nas doses de 250 e 400
mg/dia, respectivamente) da risperidona (administrada em doses
variando de 1 a 6 mg/dia). Alterações mínimas na farmacocinética do
total de partes ativas (risperidona mais 9-hidróxirisperidona) e
nenhuma alteração para 9-hidróxirisperidona foram observadas. Não
houve mudança clinicamente significativa na exposição sistêmica do
total de partes ativas da risperidona ou do topiramato; portanto,
não é provável que esta interação tenha significância clínica.

Hidroclorotiazida

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da
hidroclorotiazida (25 mg a cada 24 horas) e do topiramato (96 mg a
cada 12 horas) quando administrados isolados ou concomitantemente.
Os resultados deste estudo indicaram que a Cmáx do
topiramato aumentou 27% e a ASC aumentou 29% quando a
hidroclorotiazida foi associada ao topiramato. A significância
clínica desta alteração é desconhecida. A associação de
hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato pode precisar de um
ajuste da dose do topiramato. A farmacocinética da
hidroclorotiazida no estado de equilíbrio não foi influenciada
significativamente pela administração concomitante do topiramato.
Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio
sérico após administração do topiramato ou da hidroclorotiazida,
sendo maior quando a hidroclorotiazida e o topiramato foram
administrados em combinação.

Metformina

Quando Amato® (topiramato) é administrado ou retirado
em pacientes tratados com metformina, deve-se dar atenção especial
à monitorização rotineira para um controle adequado do
diabetes.

Pioglitazona

Quando Amato® (topiramato) é associado ao tratamento
com pioglitazona ou pioglitazona é associada ao tratamento com
Amato® (topiramato), deve-se dar atenção especial à
monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do
diabetes.

Gliburida

Quando o topiramato é adicionado à terapia da gliburida ou a
gliburida é adicionada à terapia do topiramato, deve dar atenção
especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle
adequado do diabetes.

Interação com álcool e depressores do SNC

Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração
concomitante de Amato® (topiramato) e álcool ou outras
drogas depressoras do SNC.

Não tome bebidas alcoólicas durante o tratamento com
Amato® (topiramato), pois a combinação dos dois pode
provocar sonolência e tontura.

Outras Formas de Interação

Agentes que predispõem ao cálculo renal (nefrolitíase)
Amato® (topiramato) pode aumentar o risco de
nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que
predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com
Amato® (topiramato), tais agentes deverão ser evitados,
uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco
de formação de cálculo renal.

Ácido valproico

A administração concomitante do topiramato e do ácido valproico
foi associada com hiperamonemia (aumento da amônia no sangue) com
ou sem encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga
isolada. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais cessaram com
a descontinuação de uma ou outra droga. Esta reação adversa não é
devido a uma interação farmacocinética.

Hipotermia, definida como queda não intencional da temperatura
corpórea para lt; 35º C, foi relatada em associação com o uso
concomitante de topiramato e ácido valproico, ambos em conjunto com
hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Esse evento adverso
em pacientes usando concomitantemente topiramato e valproato pode
ocorrer após o início do tratamento com topiramato ou após o
aumento da dose diária de topiramato.

Medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina
K

Respostas diminuídas do Tempo de Protrombina / Razão Normalizada
Internacional (TP/RNI) foram relatadas após administração
concomitante de topiramato com medicamentos anticoagulantes
antagonistas de vitamina K. Monitore cuidadosamente a RNI durante a
administração concomitante de terapia com topiramato e medicamentos
anticoagulantes antagonistas de vitamina K.

Estudos adicionais de interação medicamentosa
farmacocinética

Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a farmacocinética
potencial da interação medicamentosa entre o topiramato e outros
agentes. As alterações na Cmáx ou na ASC, como resultado
das interações, estão descritas a seguir. A segunda coluna
(concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com
a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna
quando topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do
topiramato) menciona como a coadministração do fármaco listado na
primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos clínicos adicionais de
interação medicamentosa farmacocinética

Fármaco concomitante

Concentração do fármaco
concomitantea

Concentração do topiramatoa

Amitriptilina

 ↔

20% de aumento na Cmáx e na
ASC do metabólito nortriptilina

NE

Di-hidroergotamina (oral e
subcutânea)

Haloperidol

31% de aumento na ASC do metabólito
reduzido

NE

Propranolol

17% de aumento na Cmáx para
4- hidróxipropranolol (50 mg de topiramato a cada 12 horas)

9% e 16% de aumento na
Cmáx. 9% e 17% de aumento na ASC (40 mg e 80 mg de
propranolol a cada 12 horas, respectivamente)

Sumatriptana (oral e subcutâneo)

NE

Pizotifeno

Diltiazem

25% de diminuição nas
ASC do diltiazem e 18% de diminuição na DEA, e ↔ para DEM*

20% de aumento na ASC

Venlafaxina

Flunarizina

16 % de aumento na ASC
(50 mg de topiramato a cada 12 horas)b

a = Os valores % são as variações na média da Cmáx ou
ASC do tratamento em relação à monoterapia.
↔ = Sem efeito sobre a Cmáx e ASC (alteração lt; 15 %)
do componente originário.
NE = Não estudado.
*DEA = Desacetil diltiazem.
DEM = N-demetil diltiazem.
b = A ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com uso isolado
de flunarizina. O aumento na exposição pode ser atribuído ao
acúmulo durante o estado de equilíbrio.

Interação com alimentos

Amato® (topiramato) pode ser tomado com ou sem
alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Amato

Topiramato (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Ação da Substância Amato

Resultados de Eficácia


Estudos clínicos em epilepsia

Os resultados de experimentações clínicas controladas
estabeleceram a eficácia de Topiramato (substância ativa)
comprimidos e Topiramato (substância ativa) cápsulas como
monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais
velhos) com epilepsia, terapia adjuvante em adultos e pacientes
pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos
pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas
com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como monoterapia
em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com
epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos
randomizados, duplo-cego e de grupos paralelos. O estudo EPMN-106
foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram
um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou
generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto
não estavam fazendo uso de drogas antiepilépticas (AEDs). Os
pacientes foram randomizados para receber o Topiramato (substância
ativa) 50 mg/dia ou o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia. Os
pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a
primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o
término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último
paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A
avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre os
grupos de dose do Topiramato (substância ativa) com respeito ao
tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada
tônico-clônica durante a fase duplo-cega. A comparação das curvas
da sobrevida de KaplanMeier do tempo para a primeira crise
favoreceu o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia sobre o
Topiramato (substância ativa) 50 mg/dia (p=0,0002, teste log-rank).
A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu
precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente
significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização
(p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação,
os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do
Topiramato (substância ativa) de 100 mg/dia. O grupo de maior dose
também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à
proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva,
baseado nas estimativas de KaplanMeier, para um mínimo de 6 meses
da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1
ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação das taxas
de risco para o tempo até a primeira crise convulsiva foi de 0,516
(intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do
tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva
foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela
idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise
convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico e uso de drogas
antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de
15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram
convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia ou 1000 mg/dia. O grupo de
dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para
as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose
conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com
a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p
= 0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no
grupo de alta dose (p = 0,002). As avaliações globais do
investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram
estatisticamente o grupo de alta dose (lt; 0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades
6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram
randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas
doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral,
54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de
baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase
duplo-cego (p = 0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao
grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das
crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira
crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas
estratificadas do Topiramato (substância ativa) (p=0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com
epilepsia recentemente diagnosticada (n = 613) foram randomizados
para receber 100 ou 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) ou
do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato).
Topiramato (substância ativa) foi tão eficaz quanto a carbamazepina
ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes;
os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois
grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando
que não houve diferença estatisticamente significativa entre os
grupos. Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em
relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo
tempo de retirada, proporção de pacientes livres de crises
convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n = 207; 32 com idade lt; 16 anos) que completaram a
fase duplo-cega do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão
de longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo
Topiramato (substância ativa) por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a
eficácia mantida foi demonstrada com administração de longo prazo
de Topiramato (substância ativa) como monoterapia. Não houve
mudança significativa na dose durante o período de extensão e
nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de Topiramato
(substância ativa) diminuiu com exposição continuada.

Terapia com adição de Topiramato (substância
ativa)

Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de
Início Parcial

Adultos com Crises Convulsivas de Início
Parcial

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adicional para adultos com crises convulsivas de início parcial foi
estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados,
duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas
doses do Topiramato (substância ativa) e do placebo e quatro
comparando uma única dose com placebo em pacientes com um histórico
de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) em adição aos comprimidos de
Topiramato (substância ativa) ou placebo. Em cada estudo, os
pacientes foram estabilizados em doses ótimas de suas concomitantes
AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os
pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de
crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase
12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal
de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a
uma dose específica de Topiramato (substância ativa) comprimidos
além do seu outro antiepiléptico.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a
droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então
aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou em
semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a
menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo
(119), doses iniciais de 25 ou 50 mg/dia do Topiramato (substância
ativa) foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50
mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida. Após a
titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12 semanas
de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada
dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são
apresentadas na Tabela 1.

Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises
Convulsivas de Início Parcial

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como um
tratamento adjuvante para pacientes pediátricos de 2-16 anos com
crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
comparando Topiramato (substância ativa) e o placebo nos pacientes
com uma história de crises convulsivas de início parcial com ou sem
generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além dos comprimidos de Topiramato
(substância ativa) ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram
estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos
concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que
experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial,
com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram
atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topiramato
(substância ativa) comprimidos em adição a suas outras AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25
ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em
semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia
baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg
fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos.
Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de
estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva
Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada
primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi
estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplocego,
controlado por placebo, comparando uma única dosagem do Topiramato
(substância ativa) e do placebo.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além do Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de
seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase basal de 8
semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase
basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou
Topiramato (substância ativa) além do seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50
mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a
150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400
mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6
mg/kg por dia fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse
os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de
12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de
Lennox-Gastaut

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut
foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dose do
Topiramato (substância ativa) com o placebo em pacientes de dois
anos de idade ou mais velhos.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além de Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises
por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses
ótimas de suas AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro
semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de
forma randomizada ao placebo ou Topiramato (substância ativa) além
de suas outras AEDs. A droga ativa foi titulada começando a 1
mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3 mg/kg/dia
por uma semana e depois para 6 mg/kg/dia. Após a titulação, os
pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As
medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem
de “drop attack” (queda brusca sem perda de consciência) e uma
avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos com adição de Topiramato (substância ativa)
(“add-on”) foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da
condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais
medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores
(fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de
tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como
descrito acima, uma melhora global na severidade da crise
convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego,
placebo-controlado, “add-on” de crises epilépticas

Protocolo

Resultado de Eficácia

Placebo

Dosagem alvo de Topiramato (substância ativa)
(mg/dia)

200

400

600

800

1000

≈ 6 mg/kg/dia *

Crise Convulsiva de Início Parcial

 

Estudo em Adultos

YD

N 45 45 45 46
  % Redução Mediana 11,6 27,2a 47,5b 44,7c

  % Respondedores 18 24 44d 46d

YE

N 47 48 48 47

  % Redução Mediana 1,7 40,8c 41,0c 36,0c

  % Respondedores 9 40c 41c 36d

Y1

N 24 23

  % Redução Mediana 1,1 40,7c

  % Respondedores 8 35d

Y2

N 30 30

  % Redução Mediana -12,2 46,4f

  % Respondedores 10 47c

Y3

N 28 28

  % Redução Mediana -20,6 24,3c

  % Respondedores 0 43c

119

N 91 168

  % Redução Mediana 20,0 44,2c

  % Respondedores 24 45c

Estudos em paciente pediátricos

 

YP

N 45 41
  % Redução Mediana 10,5 33,1d
  % Respondedores 20   39

Crise Convulsiva TônicoClônica Generalizada Primária
h

 

YTC

N 40 39
  % Redução Mediana 9,0 56,7d
  % Respondedores 20 56c

Síndrome de Lennox-Gastaut i

 

YL

N 49 46
  % Redução Mediana -5,1 14,8d
  % Respondedores 14 28g

Melhora na Severidade das
Crisesj

28 52d

Comparação com o placebo:

a p = 0,080;
b p lt; 0,010;
c p lt; 0,001;
d p lt; 0,050;
e p = 0,065;
f p lt; 0,005;
g p = 0,071;
h % Redução Mediana e % respondedores são relatadas por
crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária;
i % Redução Mediana e % respondedores são relatadas para
“drop attack”, por exemplo, crise tônica ou atônica;
j Porcentagem de pacientes que apresentaram melhora
mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base;
* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no
protocolo (lt; 9,3 mg/kg/dia) foram baseados no peso pacientes para
aproximar a de 6 mg/kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem
em mg/dia de 125, 175, 225, e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do
Topiramato (substância ativa) nestes estudos não mostraram
diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise
convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de
Topiramato (substância ativa) na profilaxia da enxaqueca incluiu
dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos,
controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América
do Norte (MIGR-001 e MIGR-002). O desfecho primário de eficácia foi
a redução de frequência de cefaleias na enxaqueca, medida pela
mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para
a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com
Topiramato (substância ativa) comparado ao placebo na população com
intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar
doses de Topiramato (substância ativa) 50 (N=233), 100 (N=244) e
200 mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual mediana no
período de enxaqueca médio mensalmente medido de 35%, 51% e 49%,
respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As
doses de 100 e 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) foram
estatisticamente melhores do que o placebo. De maneira especial,
27% dos pacientes que receberam Topiramato (substância ativa) 100
mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de
enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de
redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia foi comparável em termos
de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças
estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho
primário de eficácia.

Referências

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Bomhof MA, et al. A dose-comparison trial of topiramate as
monotherapy in recently diagnosed partial epilepsy. Neurology 2003;
60:196-202.
2. EPMN-105: Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, et al.
Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind
comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand 2003;
107:165-175.
3. EPMN-106: Arroyo S, Dodson WE, Privitera MD, et al. Randomized
dose controlled study of topiramate as first-line therapy in
epilepsy. Acta Neurol Scand 2005; 112:214-222.
4. YI: Sachdeo RC, Reife RA, Lim P, Pledger G. Topiramate
monotherapy for partial onset seizures. Epilepsia 1997;
38:294-300.
5. YP: Elterman RD, Glauser TA, Wyllie E, et al. A double-blind,
randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for
partial-onset seizures in children. Neurology 1999;
52:1338-1344.
6. YTC: Biton V, Montouris GD, Ritter F, et al. A randomized,
placebo-controlled study of topiramate in primary generalized
tonic-clonic seizures. Neurology 1999; 52:1330-1337.
7. YL: Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F, et al. A double-blind,
randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome.
Neurology 1999; 52:1882-1887.
8. YD: Faught E, Wilder BJ, Ramsey RE, et al. Topiramate
placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial
epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Neurology
1996; 46:1684-1690.
9. YE: Privitera M, Fincham R, Penry J, et al. Topiramate
placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial
epilepsy using 600-, 800-, and 1,000-mg daily dosages. Neurology
1996; 46:1678-1683.
10. EPAJ-119: Guberman A, Neto W, Gassmann-Mayer C, et al. Low-dose
topiramate in adults with treatmentresistant partial-onset
seizures. Acta Neurol Scand 2002; 106(4):183-189.
11. Y1: Sharief M, Viteri C, Ben-Menachem E, et al. Double-blind,
placebo-controlled study of topiramate in patients with refractory
epilepsy. Epilepsy Res 1996; 25:217-224.
12.Y2: Tassinari CA, Michelucci R, Chauvel P, et al. Double-blind,
placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the
treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia 1996;
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13.Y3: Ben-Menachem E, Henriksen O, Dam M, et al. Double-blind,
placebo-controlled trial of topiramate as addon therapy in patients
with refractory partial seizures. Epilepsia 1996; 37:539-543.
14.MIGR-001: Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, et al. Topiramate
in migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch
Neurol 2004; 61(4); 490-495.
 15.MIGR-002: Brandes JL, Saper JR, Diamond M, et al.
Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial.
JAMA 2004; 291(8):965-973.
16.MIGR-003: Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al. Topiramate
in migraine prophylaxis – results from a placebo-controlled trial
with propranolol as an active control. J Neurol 2004;
251(8):943-950.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Características Farmacológicas


Propriedades Farmacocinéticas

As formulações em comprimido e cápsula são bioequivalentes.

Em comparação ao perfil farmacocinético de outras drogas
antiepilépticas, o Topiramato (substância ativa) apresenta uma
meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração
predominantemente renal, ausência de ligação significante a
proteínas e de metabólitos ativos clinicamente significantes.

O Topiramato (substância ativa) não é um indutor potente de
enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser
administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de
rotina de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve
relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou
eventos adversos.

Absorção

O Topiramato (substância ativa) é rapidamente e bem absorvido.
Após a administração oral de 100 mg de Topiramato (substância
ativa) a voluntários sadios, o pico médio de concentração
plasmática (Cmáx) foi de 1,5 µg/mL, obtido num período
de 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na recuperação da
radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose
oral de 100 mg de Topiramato (substância ativa) marcado com 14C foi
de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do Topiramato (substância
ativa) não é afetada de forma clinicamente significante pela
ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação de Topiramato (substância ativa) à proteínas
plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade
de ligação do Topiramato (substância ativa) aos eritrócitos,
saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 µg/mL. O volume
de distribuição variou de forma inversamente proporcional à
dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55
L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero
sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em
mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi
atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do
sexo feminino, sem consequência clínica.

Biotransformação

Em voluntários sadios, o Topiramato (substância ativa) não sofre
biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado
em até 50% em uso adicional com indutores reconhecidos de enzimas
relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos,
formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram
identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes
de humanos. Cada metabólito representa menos de 3% da
radioatividade total excretada após a administração do Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C. Dois metabólitos, que conservam
a maior parte da estrutura química do Topiramato (substância
ativa), foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade
anticonvulsivante.

Eliminação

Em humanos, a principal via de eliminação do Topiramato
(substância ativa) inalterado e de seus metabólitos é a renal (no
mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C foi excretada inalterada na
urina, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100
mg de Topiramato (substância ativa), duas vezes ao dia, a depuração
renal média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min,
respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do
Topiramato (substância ativa). Este achado é comprovado por estudos
conduzidos em ratos, onde o Topiramato (substância ativa) foi
associado à probenecida, tendo sido observado um aumento
significante da depuração renal do Topiramato (substância ativa).
De modo geral, a depuração plasmática do Topiramato (substância
ativa) em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a
administração oral.

O Topiramato (substância ativa) apresenta baixa variação
interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto,
apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do
Topiramato (substância ativa) é linear, com a depuração plasmática
permanecendo constante e a área sob a curva de concentração
plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma
faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes
com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a
administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao
dia, a voluntários sadios, a Cmáx média foi de 6,76
mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática média após a
administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de Topiramato
(substância ativa), duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21
horas.

Uso com outras drogas antiepiléticas (AEDs)

O uso concomitante de Topiramato (substância ativa), em doses
múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou
carbamazepina, demonstrou aumentos proporcionais à dose nas
concentrações plasmáticas do Topiramato (substância ativa).

Populações especiais

Insuficiência Renal

As depurações plasmática e renal do Topiramato (substância
ativa) diminuíram em pacientes com insuficiência renal moderada e
severa (CLCR lt; 70 mL/min). Como resultado,
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio mais elevadas são
esperadas para uma determinada dose de Topiramato (substância
ativa) administrada, em pacientes com insuficiência renal, em
comparação às obtidas em pacientes com função renal normal.
Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal irão necessitar
de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose.
Em pacientes com insuficiência renal moderada e severa, é
recomendada a administração de metade da dose usual de início e de
manutenção. 

O Topiramato (substância ativa) pode ser removido do plasma, com
eficácia, por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise
pode provocar queda da concentração de Topiramato (substância
ativa) a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra
as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de
Topiramato (substância ativa) durante a hemodiálise, uma dose
suplementar de Topiramato (substância ativa) pode ser requerida. O
ajuste real deve levar em consideração: 1) a duração do período de
diálise, 2) a taxa de depuração do sistema de diálise a ser
utilizado, e 3) a depuração renal efetiva de Topiramato (substância
ativa) no paciente em diálise.

Idosos

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa)
permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença
renal subjacente.

Insuficiência Hepática

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa) diminuiu
numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática moderada
a severa. Portanto, o Topiramato (substância ativa) deve ser
administrado com cautela em pacientes com insuficiência
hepática.

Crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do Topiramato (substância ativa) é linear
tanto em crianças, como em adultos em terapia “add on”, com taxa de
depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de
equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças
têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta.
Consequentemente, concentrações plasmáticas de Topiramato
(substância ativa) para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em
crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos,
drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Topiramato (substância ativa) é classificado como
monossacarídeo sulfamato-substituído. O mecanismo preciso pelo qual
o Topiramato (substância ativa) exerce seus efeitos
anti-convulsivante e na profilaxia da enxaqueca é desconhecido.
Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios
identificaram três propriedades que podem contribuir para a
eficácia antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).
Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização
contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo
Topiramato (substância ativa), sugerindo um bloqueio dos canais de
sódio dependentes de voltagem. O Topiramato (substância ativa)
aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA)
ativa receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de
induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o Topiramato
(substância ativa) potencializa a atividade desse neurotransmissor
inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista
benzodiazepínico e o Topiramato (substância ativa) não aumentou a
duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos
que modulam receptores GABAA.

Como o perfil antiepiléptico do Topiramato (substância ativa)
difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um
subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O Topiramato
(substância ativa) antagoniza a capacidade do cainato em ativar o
subtipo AMPA/cainato (ácido
alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor
aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito
aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de
receptor NMDA. Estes efeitos do Topiramato (substância ativa) são
dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com
atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM.

Além disso, o Topiramato (substância ativa) inibe algumas
isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito
mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da
anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da
atividade antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).

Em estudos experimentais, o Topiramato (substância ativa)
apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em
crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de
epilepsia em roedores (MES), que incluem crises tônicas e crises
semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea
(SER), e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento
da amígdala ou isquemia global. O Topiramato (substância ativa) é
apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas
induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor
GABAA.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) e carbamazepina ou
fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica,
enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade
anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de
uso adicional, não foi verificada nenhuma correlação entre
concentrações plasmáticas de vale do Topiramato (substância ativa)
e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em
humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com
epilepsia ou para conversão à monoterapia em pacientes com
epilepsia, a ação terapêutica foi observada dentro de duas semanas
de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões
parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica foi
observada nas primeiras quatro semanas de tratamento. Para a
profilaxia de enxaqueca em adultos, a ação terapêutica foi
observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao Topiramato (substância
ativa) foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos.
Hiperplasia das células epiteliais gástricas foi observada apenas
em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem
tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os tumores de músculo liso originados na bexiga urinária foram
observados apenas em camundongos (doses orais até 300 mg/kg por 21
meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não
existe contraprova em humanos, eles não foram considerados
clinicamente relevantes. Tais achados não ocorreram no estudo
de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120 mg/kg/dia
por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do
Topiramato (substância ativa) observados nestes estudos podem estar
relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de
drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade “in vitro” e
in vivo”, o Topiramato (substância ativa) não demonstrou
potencial genotóxico.

Fertilidade

Apesar da toxicidade materna e paterna com apenas 8 mg/kg/dia,
nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou
fêmeas com até 100 mg/kg/dia.

Toxicologia reprodutiva e de
desenvolvimento

Em estudos pré-clínicos, o Topiramato (substância ativa)
apresentou efeitos teratogênicos nas espécies estudadas
(camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a
ossificação dos fetos foram reduzidos com 500 mg/kg/dia em
associação com toxicidade materna. Os números gerais de malformação
fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos
tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas nenhuma
diferença significante ou relação doseresposta foram observadas
para as malformações globais ou específicas, sugerindo que outros
fatores, tais como toxicidade materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade materna e embrio-fetal (pesos reduzidos
e/ou ossificação do esqueleto) relacionada à dose foram observadas
para 20 mg/kg/dia com efeitos teratogênicos (defeitos de membros e
dedos) em 400 mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade materna
relacionada à dose foi observada com 10 mg/kg/dia, com toxicidade
embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35 mg/kg/dia e efeitos
teratogênicos (malformações de costela e vertebral) com 120
mg/kg/dia. Os efeitos teratogênicos observados em ratos e coelhos
foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase
carbônica, os quais não foram associados à malformação em
humanos.

Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos
pesos menores ao nascimento e durante a lactação para filhotes de
ratas tratadas com 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e a
lactação. Em ratos, o Topiramato (substância ativa) cruza a
barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de Topiramato
(substância ativa) em doses até 300 mg/kg/dia durante o período de
desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou
em toxicidade semelhante àquela em animais adultos (consumo
reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia
hepatocelular centrolobular e hiperplasia urotelial leve na bexiga
urinária). Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia)
ou densidade mineral (fêmur) de ossos longos, desenvolvimento
pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo
avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade
ou parâmetros de histerotomia.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Cuidados de Armazenamento do Amato

Você deve conservar Amato® (topiramato) em
temperatura ambiente (entre 15º e 30º C), protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Há 3 tipos de comprimidos de Amato® (topiramato),
cada um contendo uma quantidade diferente de topiramato.

Você pode identificar a concentração dos comprimidos
pela sua cor:

Comprimidos 25 mg

Comprimidos revestido circular, biconvexo, de cor branca e
liso.

Comprimidos 50 mg

Comprimidos revestido circular, biconvexo, de cor
mostarda-claro.

Comprimidos 100 mg

Comprimidos revestido circular, biconvexo, de cor
amarelo-mostarda, sem vinco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Amato

M.S.: 1.0043.0959

Farm. Resp. Subs.:

Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116

Fabricado por:

Eurofarma Laboratórios S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6
Itapevi – SP

Registrado por:

Eurofarma Laboratórios S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465
São Paulo – SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Amato, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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