Agomelatina EMS

A depressão trata-se de um distúrbio crônico do humor que
interfere com a vida diária. Os sintomas da depressão variam de uma
pessoa para outra, mas frequentemente incluem tristeza profunda,
sentimento de inutilidade, perda de interesse nas atividades
preferidas, distúrbios do sono, sentimento de lentidão, ansiedade e
alterações no peso. Os benefícios esperados de Valdoxan são reduzir
e eliminar gradualmente os sintomas relacionados a sua
depressão.

Sua depressão deve ser tratada por um período suficiente de pelo
menos 6 meses para garantir que você está livre dos sintomas.

Contraindicação do Agomelatina – EMS

Você não deve utilizar Agomelatina (substância ativa deste
medicamento):

• Se for alérgico à agomelatina ou a um dos componentes da
  fórmula;
• Se o seu fígado não funciona bem (disfunção hepática);
• Se estiver tomando fluvoxamina (outro medicamento usado no
  tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um antibiótico).

Este medicamento é contraindicado para uso por
crianças.

Como usar o Agomelatina – EMS

Respeitar sempre as indicações do seu médico para utilizar
Agomelatina (substância ativa deste medicamento)(agomelatina). Em
caso de dúvida, não hesite em pedir o conselho do seu médico.

A dose diária recomendada é de um comprimido de Agomelatina
(substância ativa deste medicamento) 25mg ao deitar. Em alguns
casos, seu médico poderá prescrever uma dose maior, chegando até
dois comprimidos, ou seja, 50mg. Neste caso, ambos devem ser
tomados juntos ao deitar.

Na maioria das pessoas deprimidas, Agomelatina (substância ativa
deste medicamento) começa a atuar nos sintomas da depressão em duas
semanas após o início do tratamento. Seu médico pode continuar a
receitar Agomelatina (substância ativa deste medicamento) mesmo
quando você estiver se sentindo melhor, para evitar que sua
depressão volte.

Sua depressão deve ser tratada por um período suficiente de pelo
menos 6 meses para garantir que você está livre dos sintomas.

Não interrompa o uso deste medicamento sem o conhecimento do seu
médico mesmo que você esteja se sentindo melhor.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) é para uso
oral. Você deve tomar seu comprimido com um copo de água.
Agomelatina (substância ativa deste medicamento) pode ser tomado
com ou sem alimentos.

Como mudar de um medicamento antidepressivo (ISRS/IRSN)
para Agomelatina (substância ativa deste medicamento)

Se o seu médico mudar o seu medicamento antidepressivo anterior
de um ISRS ou IRSN para Agomelatina (substância ativa deste
medicamento), ele irá aconselhá-lo sobre como você deve
descontinuar o medicamento anterior ao iniciar Agomelatina
(substância ativa deste medicamento).

Você pode apresentar sintomas de descontinuação relacionados à
interrupção do medicamento anterior por algumas semanas, mesmo se a
dose do seu medicamento antidepressivo anterior for reduzida
gradualmente.

Os sintomas de descontinuação incluem: tonturas, torpor,
perturbações do sono, agitação ou ansiedade, dores de cabeça,
sensação de enjoo, mal-estar e tremores. Esses efeitos são
normalmente leves a moderados e desaparecem espontaneamente dentro
de alguns dias.

Se Agomelatina (substância ativa deste medicamento) for iniciado
durante o ajuste de dosagem do medicamento anterior, possíveis
sintomas de descontinuação não devem ser confundidos com uma falta
de efeito precoce de Agomelatina (substância ativa deste
medicamento).

Você deve discutir com seu médico sobre a melhor maneira de
interromper o medicamento antidepressivo anterior ao iniciar
Agomelatina (substância ativa deste medicamento).

Vigilância da função hepática

O seu médico mandará fazer exames laboratoriais para verificar
se o seu fígado está funcionando bem, antes de iniciar o tratamento
e depois periodicamente durante o tratamento, usualmente após cerca
de três e seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e
quatro semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente,
quando for clinicamente indicado. Se o seu médico aumentar a dose
para 50mg, os testes de função hepática devem ser realizados
novamente, com a mesma frequência com que são feitos no início do
tratamento. Depois disso, testes serão feitos se o médico achar
necessário.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) está
contraindicado em pacientes com insuficiência hepática.

Em pacientes com problemas renais, o médico irá fazer uma
avaliação individual para determinar se é seguro tomar Agomelatina
(substância ativa deste medicamento).

Você deve discutir com seu médico antes de parar de tomar
Agomelatina (substância ativa deste medicamento). Se você acha que
o efeito de Agomelatina (substância ativa deste medicamento) está
muito forte ou muito fraco, fale com seu médico ou
farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem
o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Agomelatina – EMS

Podem existir algumas razões pelas quais Agomelatina (substância
ativa deste medicamento) não seja apropriado para você. Se algumas
das advertências abaixo forem aplicáveis, fale com seu médico antes
de utilizar este medicamento.

• Se estiver atualmente em tratamento com outros medicamentos que
  possam causar danos no fígado, peça conselho ao seu médico sobre
  estes medicamentos.
• Se é obeso ou tem excesso de peso, fale com seu médico.
• Se você é diabético, fale com seu médico.
• Se os níveis das enzimas hepáticas estiverem altos antes do
  tratamento, o seu médico irá decidir se Agomelatina (substância
  ativa deste medicamento) é indicado para você.
• Se você tem doença bipolar, se já teve ou vier a desenvolver
  sintomas maníacos (um período de excitabilidade e emoções
  anormalmente elevadas) fale com o seu médico antes de começar a
  tomar este medicamento ou antes de continuar com este
  medicamento.
• Se você sofre de demência, seu médico irá fazer uma avaliação
  individual para saber se Agomelatina (substância ativa deste
  medicamento) é indicado para você.

Durante o tratamento com Agomelatina (substância ativa deste
medicamento):

O que fazer para evitar problemas hepáticos graves
potenciais

Seu médico deve verificar se seu fígado está funcionando
corretamente antes de iniciar o tratamento. Alguns pacientes podem
apresentar o número de enzimas hepáticas aumentadas no sangue,
durante o tratamento com Agomelatina (substância ativa deste
medicamento). Portanto, testes de acompanhamento devem ser feitos
nos seguintes momentos:

Com base na avaliação desses testes, o médico irá decidir se
deve iniciar ou continuar o tratamento com Agomelatina (substância
ativa deste medicamento).

Esteja atento aos sinais e sintomas que o seu fígado pode não
estar funcionando corretamente.

Se você observar qualquer um desses sinais e sintomas de
problemas hepáticos: urina mais escura que o normal, fezes claras,
olhos/pele amarelados, dor na parte superior direita do abdomen,
fadiga anormal (especialmente associada a outros sintomas descritos
acima) procure com urgência seu médico que poderá aconselhá-lo a
parar de tomar Agomelatina (substância ativa deste
medicamento).

O efeito do Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não
está documentado em pacientes com mais de 75 anos de idade.
Portanto, Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não deve
ser utilizado por esses pacientes.

Se você está deprimido poderá ter idéias suicidas e de
autoagressão. Estes pensamentos podem aumentar no início do
tratamento com antidepressivos, pois estes medicamentos necessitam
de tempo para fazer efeito, normalmente cerca de duas semanas,
podendo se prolongar por mais tempo.

Você poderá estar mais predisposto a ter estes tipos de
pensamentos nas seguintes situações:

• Se já teve idéias suicidas ou de autoagressão.
• Se você é um jovem adulto. Os estudos clínicos realizados
  mostraram um maior risco de comportamentos suicidas em pacientes
  com menos de 25 anos com problemas psiquiátricos tratados com
  antidepressivos.
• Se você tiver a qualquer momento pensamentos de autoagressão ou
  suicidas, deverá entrar em contato com seu médico ou dirigir-se
  imediatamente ao hospital.

Poderá ser útil para você comunicar a um amigo próximo ou a um
familiar que você se encontra deprimido. Poderá também
solicitar-lhes que o informem, caso achem um agravamento do seu
estado de depressão, ou se ficarem preocupados com alterações no
seu comportamento.

Crianças e adolescentes:

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não é
recomendado no tratamento em crianças e adolescentes (com idade
inferior a 18 anos).

Gravidez:

Se você estiver grávida ou amamentando, achar que pode estar
grávida ou planejando engravidar fale com seu médico ou
farmacêutico antes de tomar Agomelatina (substância ativa deste
medicamento).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação:

Comunique ao seu médico se você estiver amamentando ou estiver
planejando iniciar a amamentação durante o tratamento com
Agomelatina (substância ativa deste medicamento). A amamentação
deverá ser interrompida se você estiver tomando Agomelatina
(substância ativa deste medicamento).

Entre em contato com seu médico antes de usar qualquer
medicamento.

Condução de veículos e utilização de
máquinas:

Vertigens e sonolência são reações adversas comuns, os pacientes
devem ser alertados com relação a sua capacidade para conduzir
veículos ou utilizar máquinas. Assegure-se que suas reações são
normais antes de conduzir ou operar máquinas.

Reações Adversas do Agomelatina – EMS

Como todos os medicamentos, Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) pode causar efeitos indesejáveis em algumas
pessoas.

A maioria dos efeitos indesejáveis é de intensidade leve ou
moderada. Ocorreram geralmente durante as duas primeiras semanas de
tratamento, foram normalmente transitórios e não levaram a
interrupção do tratamento.

Essas reações adversas incluem:

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Tontura, sonolência, dificuldade em adormecer (insônia),
enxaqueca, dor de cabeça, indisposição (náusea), diarréia, prisão
de ventre (constipação), dor na parte superior do abdômen, vômito,
excesso de transpiração (hiperhidrose), dor nas costas, cansaço,
ansiedade, aumento dos níveis sanguíneos das enzimas do fígado.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Formigamento nos dedos das mãos e dos pés (parestesias), visão
turva, síndrome das pernas inquietas (um distúrbio que se
caracteriza por um desejo incontrolável de mover as pernas),
zumbido nos ouvidos, eczema, prurido, urticária, agitação,
irritabilidade, inquietação, agressão, pesadelos e sonhos
anormais.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Erupção cutânea grave (erupção cutânea eritematosa), edema de
face (inchaço) e angioedema (inchaço de face, lábios, língua e/ou
garganta que pode causar dificuldade em respirar ou engolir),
hepatite, coloração amarela da pele ou da parte branca dos olhos
(icterícia), insuficiência hepática*, mania/hipomania (ver também:
“O que devo saber antes de utilizar esse medicamento”), alucinação,
aumento de peso e diminuição de peso.

Frequência desconhecida (a frequência não pode ser
estimada a partir dos dados disponíveis):

Pensamento ou comportamento suicida.

* Foram relatados poucos casos, resultando em transplante de
fígado ou morte.

Se você tiver qualquer efeito secundário, fale com seu médico ou
farmacêutico. Isso inclui qualquer possível efeito não listado
nessa bula. Ao relatar efeitos secundários você pode ajudar a
fornecer mais informações sobre a segurança do medicamento.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o
aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.
Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Interação Medicamentosa do Agomelatina –
EMS

Você deve informar ao seu médico se está usando, usou
recentemente ou terá que usar um outro medicamento.

Não se deve tomar Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) junto com certos medicamentos: fluvoxamina (outro
medicamento usado no tratamento da depressão) ou ciprofloxacino (um
antibiótico) podem modificar a dose esperada da agomelatina no seu
sangue.

Certifique-se de informar o seu médico se estiver tomando algum
dos seguintes medicamentos: propranolol (um betabloqueador usado no
tratamento da hipertensão), enoxacina (antibiótico) e se você está
fumando mais de 15 cigarros por dia.

Álcool:

A combinação de álcool e Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) não é recomendada.

Informe seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo
uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser
perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Agomelatina – EMS

Resultados de eficácia

A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do
transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa clínico
que incluiu 7.900 pacientes tratados com Agomelatina (substância
ativa deste medicamento). Foram realizados dez estudos controlados
com placebo para investigar a eficácia em curto prazo da
agomelatina na depressão maior em adultos, com dose fixa e/ou
titulação do aumento da dose. No final do tratamento (6-8 semanas),
foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50mg em
seis dos dez ensaios em curto prazo, duplo-cego, controlados com
placebo. O desfecho primário foi a mudança na pontuação HAMD-17 da
linha de base. A agomelatina não se diferenciou do placebo em dois
ensaios onde o controle ativo, paroxetina ou fluoxetina demonstrou
sensibilidade para o ensaio. A agomelatina não foi comparada
diretamente com a fluoxetina e paroxetina pois estes são
comparadores que são adicionados a fim de assegurar a sensibilidade
dos ensaios.

Em dois outros ensaios, não foi possível tirar conclusões, pois,
os controles ativos, paroxetina ou fluoxetina, falharam na
diferenciação do placebo. No entanto, nestes estudos, não foi
permitido aumentar a dose inicial de agomelatina, fluoxetina ou
paroxetina, mesmo que a resposta não tenha sido adequada. A
evidência da eficácia de Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) também foi demonstrada em pacientes com depressão
grave (linha de base HAM-D ≥ 25) em todos os ensaios positivos
controlados com placebo. As taxas de resposta também foram
altamente significativas estatisticamente com a agomelatina em
comparação com o placebo. A superioridade (2 ensaios) ou
não-inferioridade (4 ensaios) tem sido demonstrados em seis dos
sete ensaios de eficácia em populações heterogêneas de pacientes
adultos deprimidos vs ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram,
fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina). O efeito anti-depressivo
foi avaliado com a pontuação HAMD-17 ou como desfecho primário ou
secundário.

A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num
ensaio de prevenção de recaídas. Os pacientes que responderam a
8/10 semanas de tratamento agudo com Agomelatina (substância ativa
deste medicamento) 25-50mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram
randomizados ou para Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) 25-50mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais
seis meses.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) 25-50mg, uma
vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente
significativa quando comparada com placebo (p=0,0001) no parâmetro
de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão,
medida pelo tempo até a recaída. A incidência de recaídas durante
os seis meses do período de seguimento em duplo cego foi 22% e 47%
para o Agomelatina (substância ativa deste medicamento) e placebo,
respectivamente.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não altera a
vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em
pacientes deprimidos, o tratamento com Agomelatina (substância
ativa deste medicamento) 25mg aumentou o sono de ondas lentas sem
modificação do sono REM (Rapid Eye Movement) ou da
latência do REM. Agomelatina (substância ativa deste medicamento)
25mg também induziu um avanço de fase no início do sono e da
frequência cardíaca mínima. A partir da primeira semana de
tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono melhoraram
significativamente sem sonolência diurna, segundo avaliação dos
pacientes.

Em ensaio específico comparativo de disfunção sexual com
pacientes deprimidos em remissão, observou-se com Agomelatina
(substância ativa deste medicamento) uma tendência numérica
(estatisticamente não significativa) para menor disfunção sexual
emergente do que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou
orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A análise de
um conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience
Scale (ASEX) demonstrou que Agomelatina (substância ativa
deste medicamento) não está associado à disfunção sexual. Em
voluntários saudáveis Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) preservou a função sexual, em comparação com a
paroxetina.

Nos ensaios clínicos Agomelatina (substância ativa deste
medicamento) demonstrou um efeito neutro na frequência cardíaca e
na pressão arterial.

Em ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação
pela lista de verificação do “Discontinuation Emergent Signes
and Symptoms (DESS)” em pacientes em remissão da depressão,
Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não induziu
síndrome de descontinuação, após interrupção abrupta do
tratamento.

Agomelatina (substância ativa deste medicamento) não apresenta
potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntários saudáveis
utilizando uma escala analógica visual específica ou a lista de
verificação 49 do “Addiction Research Center Inventory”
(ARCI).

Um ensaio de 8 semanas, controlado por placebo com agomelatina
de 25 – 50mg por dia em pacientes deprimidos idosos (≥ 65 anos,
N=222, dos quais 151 com agomelatina) demonstrou uma diferença
estatisticamente significativa de 2.67 pontos na pontuação total
HAM-D, o desfecho primário. A análise da taxa dos respondedores
favoreceu a agomelatina. Nenhuma melhora foi observada em pacientes
muito idosos (≥ 75 anos, N=69, dos quais 48 com agomelatina). A
tolerabilidade da agomelatina em pacientes idosos foi comparável à
aquela observada em jovens adultos.

Um estudo específico controlado, de 3 semanas, foi realizado em
pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior com melhora
insuficiente com a paroxetina (um ISRS) ou venlafaxina (um IRSN).
Quando o tratamento foi trocado desses antidepressivos para a
agomelatina, os sintomas de descontinuação surgiram após a
interrupção do tratamento com ISRS ou IRSN, tanto após a
interrupção abrupta ou após a interrupção gradual do tratamento
anterior. Estes sintomas de descontinuação podem ser confundidos
com uma falta de benefício precoce da agomelatina. A porcentagem de
pacientes com, pelo menos, um sintoma de descontinuação uma semana
após a interrupção do tratamento com ISRS/IRSN, foi inferior no
grupo de ajuste longo (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior,
dentro de 2 semanas) do que no grupo de ajuste curto (interrupção
gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 1 semana) e no grupo de
substituição abrupta (interrupção abrupta): 56,1%, 62,6% e 79,8%,
respectivamente.

Características farmacológicas

Mecanismo de ação:

Classe farmacoterapêutica:

Antidepressivos.

A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT1 e
MT2) e antagonista 5-HT2C. Estudos de ligação (binding
studies) realizados indicaram que a agomelatina não possui
nenhum efeito sobre a recaptação das monoaminas e nenhuma afinidade
pelos receptores α e β adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos,
dopaminérgicos e benzodiazepínicos.

A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais
com ritmo circadiano alterado.

A agomelatina aumenta a liberação da dopamina e da
noradrenalina, especificamente no córtex frontal e não tem
influência nos níveis extracelulares de serotonina.

Propriedades farmacodinâmicas:

A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de
depressão animal (teste de desespero induzido, estresse moderado
crônico) bem como em modelos com dessincronização do ritmo
circadiano e em modelos relacionados ao estresse e a ansiedade.

Em humanos, Agomelatina (substância ativa deste medicamento) tem
propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do
sono, o declínio da temperatura corporal e o aumento da
melatonina.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção e biodisponibilidade

A agomelatina é rápida e bem absorvida (≥ 80%) após
administração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa (lt; 5%
com a dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é
considerável. A biodisponibilidade é mais elevada nas mulheres do
que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de
contraceptivos orais e é reduzida pelo fumo. O pico de concentração
plasmática é alcançado em 1 a 2 horas após a administração da
agomelatina.

No intervalo das doses terapêuticas, a exposição sistêmica a
agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em doses mais
elevadas, ocorre saturação do efeito de primeira passagem.

A alimentação (refeição normal ou rica em gorduras) não modifica
a biodisponibilidade ou a taxa de absorção.

A variabilidade interindividual aumenta com a ingestão de
alimentos ricos em gordura.

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de
35 L e a ligação da agomelatina às proteínas plasmáticas é de 95%,
independentemente da concentração e não é modificada em pacientes
idosos ou com insuficiência renal, mas a fração livre duplica em
pacientes com insuficiência hepática.

Biotransformação

Após administração oral, a agomelatina é rapidamente
metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as isoenzimas
CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas, mas com baixa
contribuição.

Os principais metabólitos, agomelatina hidroxilada e
desmetilada, não são ativos sendo rapidamente conjugados e
eliminados pela urina.

Eliminação

A eliminação da agomelatina é rápida. A meia-vida plasmática é
entre 1 a 2 horas. O clearance total é elevado (cerca de
1100 mL/min) e essencialmente metabólico.

A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de
metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é
desprezível.

A cinética não é modificada após administração repetida.

Disfunção renal

Não foi observada nenhuma modificação relevante dos parâmetros
farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal grave (n=8
pacientes, dose única de 25mg), mas deve-se ter precaução com
pacientes com disfunção renal moderada ou grave, pois a
disponibilidade de dados clínicos nesses pacientes é limitada.

Uso na insuficiência hepática

Em um estudo específico envolvendo pacientes cirróticos com
insuficiência hepática moderada crônica (Child-Pugh tipo A) ou
moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição à agomelatina 25mg foi
substancialmente aumentada (70 vezes e 140 vezes, respectivamente)
em comparação com voluntários sem insuficiência hepática, com as
mesmas variáveis (idade, peso e hábito de fumar).

Idosos

Em um estudo farmacocinético em pacientes idosos (≥65 anos), foi
mostrado que na dose de 25mg, a média AUC e a média C_máx
foram cerca de 4 vezes e 13 vezes mais altos para pacientes com
idade ≥75 anos comparado a pacientes com idade lt;75 anos. O número
total de pacientes recebendo 50mg foi muito baixo para chegar a
qualquer conclusão. Nenhuma dose de adaptação é requerida em
pacientes idosos.

Grupos étnicos

Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética
da agomelatina.

Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e
macacos após administração única ou repetida de doses elevadas.

Em roedores, uma maior indução do CYP2B e uma indução moderada
do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir de 125 mg/kg/dia
enquanto que, em macacos, houve uma leve indução para o CYP2B e
CYP3A com 375mg/kg/dia. Nenhum efeito hepatotóxico foi observado em
roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose
repetida.

A agomelatina atravessa a barreira placentária e passa para o
feto de ratas grávidas.

Os estudos de reprodução no rato e no coelho não demonstraram
nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o
desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pré e
pós-natal.

Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in
vitro e in vivo concluiu que a agomelatina não possui
potencial mutagênico ou clastogênico.

Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um
aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e no camundongo,
com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose terapêutica. Os
tumores hepáticos estão muito provavelmente relacionados com
indução enzimática específica dos roedores. A frequência de
fribroadenomas mamários benignos observados em ratos foi maior em
exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica), mas
permaneceu no intervalo dos controles.

Estudos farmacológicos de segurança mostraram que não existe
efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human Ether
à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de
Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou propriedades
pró-convulsivantes em doses até 128mg/kg em camundongos e
ratos.

Nenhum efeito da agomelatina nas performances comportamentais,
funções reprodutivas e visuais de animais juvenis foi observado.
Houve uma ligeira diminuição da dose não dependente no peso
corporal relacionado às propriedades farmacocinéticas e alguns
efeitos menores no trato reprodutivo masculino, sem qualquer
prejuízo em performances reprodutivas.

Agomelatina-Ems, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.