Virazole

Virazole é indicado para o tratamento da hepatite C crônica, na
cirrose hepática compensada (com atividade inflamatória) causada
pelo vírus C da hepatite e após o transplante de fígado em
portadores do vírus C que, sabidamente, reinfecta o órgão
transplantado.

Contraindicação do Virazole

Durante a gravidez.
Pacientes com cirrose hepática, com desordens renais severas e com
sintomas de anemia perniciosa.
Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.
Em casos de hipersensibilidade à ribavirina ou a qualquer
componente da fórmula.
Anemia, hemoglobinopatias, insuficiência renal avançada,
cardiopatia grave, hipertensão arterial sistêmica não-controlada,
ausência de método contraceptivo confiável.
Gravidez e lactação: A administração da ribavirina é
contra-indicada no período de gestação. O planejamento de uma
gravidez somente deve ser feito 6 meses após o término do
tratamento com Virazole. A ribavirina é eliminada no leite materno,
portanto, se administrada durante a lactação deverá ser sob estrita
orientação e acompanhamento médico, e somente quando os benefícios
para a mãe justificarem o potencial de risco para o lactente.
Estudos realizados em animais indicam que a ribavirina é
potencialmente teratogênica, embriotóxica, oncogênica e
gonadotóxica.

Como usar o Virazole

A dose recomendada de Virazole varia de acordo com o peso
corpóreo.

Pacientes com 75 kg ou menos: 500 a 1.000 mg ao dia.

Pacientes com mais de 75 kg: 1.250 mg ao dia. As doses devem ser
divididas em duas tomadas, preferencialmente pela manhã e à noite
(a cada 12 horas), por um período de 6 a 12 meses.

O esquema posológico indicado poderá ser alterado, por
orientação médica, conforme o quadro clínico do paciente. Por ser a
anemia hemolítica o efeito adverso freqüentemente relatado, a
concentração de hemoglobina deve ser observada por teste
laboratorial, periodicamente.

Se ocorrer queda a níveis críticos, e dependendo da
sintomatologia do paciente, a dose da ribavirina deve ser reduzida
à metade.

A monitorização hematológica deve ser realizada a cada 15
dias.

Se constatada redução subseqüente da hemoglobina, a medicação
deverá ser imediatamente suspensa.

A medida leva à completa recuperação dos níveis de hemoglobina
ao estado de pré-tratamento.

Precauções do Virazole

Alterações psíquicas e do Sistema Nervoso Central
(SNC):

Em alguns pacientes foram observados efeitos graves no SNC, em
particular depressão, ideação suicida e tentativa de suicídio,
durante o tratamento com a ribavirina em associação com a
alfainterferona e após a suspensão do tratamento, principalmente,
durante o período de acompanhamento de 6 meses.

Foram observados outros efeitos no SNC com a alfainterferona,
incluindo comportamento agressivo (por vezes em relação a outras
pessoas), confusão e alterações do estado mental. Os pacientes
devem ser cuidadosamente monitorados em relação ao aparecimento de
sinais e sintomas de perturbação psiquiátrica. Se estes sintomas
surgirem, o médico deve ter em conta a potencial gravidade destes
efeitos indesejáveis e considerar a necessidade de instituição de
tratamento adequado. Se os sintomas de alterações psíquicas
persistirem ou se agravarem, ou se for identificada ideação
suicida, recomenda-se a suspensão do tratamento com ribavirina e
alfainterferona e o acompanhamento do paciente, com intervenção
psiquiátrica, se necessário.

Em pacientes com distúrbios psiquiátricos graves ou com
história clínica de distúrbio psiquiátrico grave:

Se o tratamento com ribavirina, em associação com
alfainterferona, for considerado necessário em pacientes com
distúrbio psiquiátrico grave, ou com história clínica de distúrbio
psiquiátrico grave, deve ser iniciada após estar assegurado o
diagnóstico e o controle terapêutico do distúrbio psiquiátrico
pré-existente.

Todos os pacientes envolvidos em estudos da hepatite C crônica
realizaram uma biópsia hepática antes da inclusão, mas, em alguns
casos (ou seja, pacientes com genótipo 2 ou 3) é possível proceder
ao tratamento sem confirmação histológica. Deverão ser consultados
os protocolos de tratamento atuais relativamente à necessidade de
efetuar uma biópsia hepática antes do início do tratamento.

Nos pacientes com valores de ALT normais, a progressão da
fibrose ocorre, em média, mais lentamente do que nos pacientes com
ALT elevadas. Este fato deve ser considerado conjuntamente com os
outros fatores que influenciam a decisão de tratar, ou não, como o
genótipo do HCV, a idade, a presença de manifestações
extra-hepáticas, o risco de transmissão, etc.

Antes do início do tratamento com ribavirina, o médico deve
informar ao paciente do risco teratogênico da ribavirina, da
necessidade de efetuar contracepção eficaz e continuada, da
possibilidade de falência dos métodos contraceptivos e das
possíveis consequências de uma gravidez caso esta ocorra durante o
tratamento com ribavirina. Para informação sobre o
monitoramento laboratorial da gravidez ver “Interferência a exames
laboratoriais”.

A ribavirina revela-se mutagênica em alguns ensaios de
genotoxidade in vivo e in vitro. Não se pode
excluir a existência de um potencial efeito carcinogênico da
ribavirina.

Hemólise e sistema cardiovascular:

Observou-se uma diminuição da hemoglobina para valores lt; 10
g/dL em até 15% dos pacientes tratados durante 48 semanas com
1000/1200 mg de ribavirina em associação com alfainterferona e em
19% dos doentes tratados com ribavirina em associação com
alfainterferona. Quando se associou 800 mg de ribavirina e
alfainterferona durante 24 semanas, 3% dos pacientes apresentaram
uma diminuição dos níveis da hemoglobina para valores lt; 10 g/dL.
O risco de desenvolver anemia é superior na população feminina de
pacientes.

Embora a ribavirina não tenha efeitos cardiovasculares diretos,
a anemia associada a ribavirina pode causar deterioração da função
cardíaca, exacerbação dos sintomas de doença coronariana, ou ambos.
Assim, ribavirina deve ser administrada com precaução em pacientes
com doença cardíaca prévia.

Dever-se-á proceder à avaliação da função cardíaca antes do
início do tratamento e à seu monitoramento clínico no decurso do
tratamento; se observar qualquer agravamento da função cardíaca, o
tratamento tem de ser suspenso. Os pacientes com história clínica
de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio e/ou
arritmia prévia ou atual, devem ser cuidadosamente monitorizados.
Recomenda-se que os pacientes com alterações cardíacas
pré-existentes efetuem um eletrocardiograma antes e no decurso do
tratamento. Embora as arritmias (principalmente as
supraventriculares) habitualmente respondam ao tratamento
convencional, pode ser necessário suspender a ribavirina.

A associação terapêutica de ribavirina com alfainterferona em
pacientes com hepatite C crônica que falharam ao tratamento prévio
e não foi adequadamente estudada em pacientes que suspenderam ao
tratamento prévio devido a eventos adversos hematológicos. Os
médicos que considerem o tratamento destes pacientes devem ponderar
cautelosamente os riscos versus os benefícios de novo curso
terapêutico.

Hipersensibilidade aguda: 

Se desenvolver uma reação aguda de hipersensibilidade (como
urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), a ribavirina
deve ser imediatamente suspensa e deve instituir-se o tratamento
médico adequado. O aparecimento transitório de exantema não
justifica a interrupção do tratamento.

Função hepática:

Em pacientes que apresentem indícios de insuficiência hepática
durante o tratamento, deve-se suspender a terapêutica com
ribavirina em associação com alfainterferona. Quando o aumento dos
níveis de ALT é progressivo e clinicamente significativo, apesar da
redução da dose, ou quando este é acompanhado pelo aumento da
bilirrubina direta, deve-se suspender o tratamento.

Disfunção renal:

A farmacocinética da ribavirina encontra-se alterada em
pacientes com disfunção renal devido à diminuição da depuração
aparente que se verifica nestes pacientes. Por conseguinte,
recomenda-se a avaliação da função renal de todos os pacientes
antes de iniciar o tratamento com ribavirina, de preferência
através do cálculo da depuração da creatinina. Observou-se um
aumento substancial da concentração plasmática da ribavirina, com o
regime posológico recomendado, em pacientes com concentração sérica
da creatinina gt; 2 mg/dL ou com depuração da creatinina lt; 50
mL/minuto. Não há dados suficientes sobre a segurança e eficácia da
ribavirina neste grupo de pacientes para estabelecer recomendações
quanto ao ajuste da dose. O tratamento com ribavirina não deve ser
iniciado (ou continuado, no caso de a insuficiência renal se
desenvolver no decurso do tratamento) nestes pacientes,
independentemente de efetuarem ou não hemodiálise, exceto se tal
for considerado indispensável. O tratamento deve ser efetuado com
extrema precaução. Durante o tratamento, deve proceder-se o
monitoramento frequente da concentração da hemoglobina introduzindo
medidas corretivas, se tal for.

Alterações oculares:

A ribavirina é utilizada em associação com as alfainterferonas.
Com o tratamento combinado com a alfainterferona foram notificados
casos raros de retinopatia, incluindo hemorragia da retina,
manchas, edema papilar, neuropatia óptica e obstrução de artérias
ou veias da retina que podem resultar em perda da visão. Todos os
pacientes devem ser submetidos a um exame oftalmológico antes do
início do tratamento. Os pacientes que se queixam de diminuição ou
perda da acuidade visual deverão ser imediatamente submetidos a um
exame oftalmológico completo. Em pacientes com alterações oculares
preexistentes (por ex. diabetes mellitus ou com retinopatia
hipertensiva) recomendam-se exames oftalmológicos periódicos
durante o tratamento combinado com as alfainterferonas. O
tratamento combinado com alfainterferona deve ser interrompido nos
pacientes que desenvolverem perturbações oftalmológicas ou nos
pacientes em que estes efeitos se agravem.

Em pacientes com co-infecção por HIV e HVC recomenda-se a
consulta as bulas dos medicamentos antirretrovirais, utilizados
concomitantemente com o tratamento para o HCV, para conhecimento e
controle: 1) da toxicidade associada a cada medicamento e 2) da
possível sobreposição de toxicidade com alfainterferona associada
ou não com a ribavirina. No estudo NR15961, a incidência de
pancreatite e/ou acidose láctica em pacientes concomitantemente
tratados com estavudina e alfainterferona, associado ou não a
ribavirina, foi de 3% (12/398).

Pacientes com hepatite C crônica infectados pelo HIV e em
tratamento com HAART (Highly Active Antirretroviral
Therapy) podem apresentar risco aumentado de desenvolver
efeitos adversos graves (como por exemplo acidose láctica,
neuropatia periférica, pancreatite).

Pacientes co-infectados e com cirrose avançada, em tratamento
com HAART podem também apresentar um risco aumentado de desenvolver
descompensação hepática e possível morte, quando tratados com a
ribavirina em associação com alfainterferona. As variáveis basais
em pacientes co-infectados e com cirrose avançada que podem estar
associadas a descompensação hepática incluem: a bilirrubina sérica
aumentada, hemoglobina baixa, valores elevados de fosfatase
alcalina, ou contagem de plaquetas baixa e tratamento com
didanosina (ddI). Por conseguinte, deve ter-se precaução ao
associar alfainterferona e ribavirina.

O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não é
recomendado devido ao risco acrescido de anemia.

Os pacientes co-infectados devem ser cuidadosamente
monitorizados durante o tratamento, sendo avaliada a pontuação na
escala de Child-Pugh. O tratamento deve ser imediatamente suspenso
se atingir uma pontuação Child-Pugh maior ou igual a 7.

A administração concomitante de ribavirina e didanosina não é
recomendada devido ao risco de toxicidade mitocondrial.
Adicionalmente a administração concomitante de ribavirina e
estavudina deve ser evitada para limitar o risco de exacerbação da
toxicidade mitocondrial.

Afecções dentárias e periodontais:

Em pacientes a receber tratamento combinado com ribavirina e
alfainterferona foram notificadas afecções dentárias e
periodontais, que podem causar a perda de dentes. Adicionalmente a
secura da boca pode danificar os dentes e as membranas mucosas da
boca, durante o tratamento de longa duração com a associação de
ribavirina e alfainterferona. Os pacientes devem escovar
completamente os dentes duas vezes por dia e fazerem exames
dentários regulares. Em alguns pacientes podem também ocorrer
vômitos. Os pacientes devem ser aconselhados a lavar completamente
a boca após o vômito, se esta reação ocorrer.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Virazole

Os efeitos adversos notificados em pacientes em tratamento com
ribavirina em associação com alfainterferona são essencialmente
semelhantes aos notificados com ribavirina em associação com
alfainterferona.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente
de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Hepatite viral crônica C:

Os efeitos adversos notificados mais frequentemente com
ribavirina em associação com 180 microgramas de alfainterferona
foram, na maior parte dos casos, de natureza leve a moderada.

A maioria deles foi controlada sem necessidade de suspender o
tratamento.

Hepatite viral crônica C em pacientes que previamente
não responderam à terapêutica:

Amplamente, o perfil de segurança de ribavirina em associação
com alfainterferona em pacientes que previamente não responderam ao
tratamento foi semelhante ao dos pacientes não previamente
tratados.

Num ensaio clínico em pacientes que não responderam a um
tratamento prévio com alfainterferona/ribavirina, que expôs
pacientes a 48 ou 72 semanas de tratamento, a frequência de
abandonos ao tratamento com alfainterferona e ribavirina por
acontecimentos adversos ou alterações laboratoriais, foi de 6% e
7%, respectivamente, no grupo de 48 semanas, e de 12% e 13%,
respectivamente, no grupo de 72 semanas. Também nos pacientes com
cirrose ou transição para cirrose, as frequências de abandono de
tratamento com alfainterferona de tratamento com ribavirina foram
maiores nos grupos de 72 semanas de tratamento (13% e 15%), do que
nos de 48 semanas (6% e 6%).

Os pacientes que abandonaram ao tratamento prévio com
alfainterferona/ribavirina devido a toxicidade hematológica foram
excluídos do recrutamento neste ensaio.

Noutro ensaio clínico, pacientes não-respondedores com fibrose
avançada ou cirrose (pontuação Ishak de 3 a 6) e contagem basal de
plaquetas baixa, atingindo as 50.000/mm³, foram tratados
durante 48 semanas. As alterações laboratoriais hematológicas
observadas durante as primeiras 20 semanas do ensaio incluíram
anemia (26% dos pacientes apresentaram níveis de hemoglobina lt;10
g/dL), neutropenia (30% revelaram CAN lt;750/mm³ ), e
trombocitopenia (13% revelaram uma contagem de plaquetas lt;50.000/
mm³).

Hepatite viral crônica C e co-infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana:

Nos pacientes co-infectados por HCV e HIV, o perfil de eventos
clínicos adversos notificados com alfainterferona-2a peguilada em
monoterapia ou em associação com a ribavirina, foi semelhante ao
observado nos pacientes mono-infectados por HCV. Nos pacientes
co-infectados por HCV-HIV ao receberem tratamento combinado com
ribavirina e alfainterferona, foram notificados outros efeitos
indesejáveis em ≥ 1% a ≤ 2% dos pacientes:
hiperlactacidemia/acidose láctica, gripe, pneumonia, labilidade
emocional, apatia, acufeno, dor faringolaríngea, queilite,
lipodistrofia adquirida e cromatúria.

O tratamento com alfainterferona foi associado à diminuição da
contagem absoluta de células CD4+, nas primeiras 4 semanas, sem
redução da percentagem de células CD4+. A diminuição da contagem de
células CD4+ foi reversível, após redução da dose ou interrupção do
tratamento. A utilização de alfainterferona não teve impacto
negativo, observável, no controle da viremia do HIV, durante o
tratamento e no período seguinte. Em pacientes co-infectados com
contagem de células CD4+ ≤ 200/μl, os dados de segurança
disponíveis são limitados (N=51).

A Tabela abaixo apresenta os efeitos indesejáveis
notificados nos pacientes que receberam tratamento combinado com
ribavirina e alfainterferona ou alfainterferona
alfa-2a

Reações adversas pós-comercialização

Afecções oculares:

Descolamento seroso da retina:

Frequência desconhecida.

Foi notificado descolamento seroso da retina com ribavirina em
associação com alfainterferona, incluindo peguilada.

Valores dos parâmetros laboratoriais:

Nos ensaios clínicos com ribavirina em associação com
alfainterferona, a maioria dos casos de alterações dos valores
laboratoriais foi controlada com o ajuste posológico. Até 2% dos
pacientes tratados com tratamento de ribavirina em associação com
alfainterferona apresentaram um aumento dos níveis de ALT que
conduziu à modificação da dose ou à suspensão do tratamento.

A hemólise é a toxicidade da terapêutica com ribavirina
limitante da dose. Observou-se uma diminuição dos níveis de
hemoglobina para lt; 10 g/dL, em 15% dos pacientes tratados durante
48 semanas com 1000/1200 miligramas de ribavirina em associação com
alfainterferona e em 19% dos doentes tratados em associação com
alfainterferona. Quando se utilizaram 800 miligramas de ribavirina
e alfainterferona durante 24 semanas, 3% dos pacientes apresentaram
diminuição da hemoglobina para níveis lt; 10 g/dL. Na maioria dos
casos, a diminuição da hemoglobina ocorreu numa fase precoce do
tratamento, tendo estabilizado com o aumento compensatório dos
reticulócitos.

A maioria dos casos de anemia, leucopenia e trombocitopenia
foram de natureza ligeira (grau 1 da OMS). Foram notificadas
alterações nos parâmetros laboratoriais de grau 2 da OMS para a
hemoglobina (4% dos pacientes), leucócitos (24% dos pacientes) e
trombócitos (2% dos pacientes).

Observou-se neutropenia moderada (contagem absoluta de
neutrófilos – CAN: 0,749 – 0,5 x 109 /L) e grave (CAN: lt; 0,5 x
109 /L) em 24% (216/887) e em 5% (41/887) respectivamente, dos
pacientes tratados durante 48 semanas com 1000/1200 miligramas de
ribavirina em associação com alfainterferona.

Em alguns pacientes tratados com ribavirina em associação com
alfainterferona, observou-se um aumento do ácido úrico e dos
valores de bilirrubina indiretos associados a hemólise, tendo estes
regressado aos valores no início do tratamento nas 4 semanas que se
seguiram ao final do tratamento. Em casos raros (2/755), estas
alterações estiveram associadas a manifestação clínica (gota
aguda).

Valores laboratoriais em pacientes co-infectados por HCV e HIV
Embora a toxicidade hematológica como neutropenia, trombocitopenia
e anemia tenha ocorrido mais frequentemente nos pacientes HCV-HIV,
a maioria dos casos pode ser controlada por modificação da dose e
com a utilização de fatores de crescimento; não tendo sido
frequente a necessidade de suspensão prematura do tratamento. A
diminuição de CAN para níveis inferiores a 500
células/mm³ foi notificada em 13% e 11% dos pacientes a
receberem alfainterferona em monoterapia e em associação,
respectivamente. A diminuição de plaquetas para valores inferiores
a 50000/mm³ foi observada em 10% e 8% dos pacientes
tratados com alfainterferona em monoterapia e em tratamento
combinado, respectivamente. Anemia (hemoglobina lt;10g/dL) foi
notificada em 7% e 14% dos pacientes tratados com alfainterferona
em monoterapia ou com o tratamento combinado, respectivamente.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em
” www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm”

Virazole, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.