Venvanse

Venvanse deve ser usado como parte de um programa total de
tratamento do TDAH, que pode incluir aconselhamento ou outras
terapias.

Como o Venvanse funciona?

Venvanse é um medicamento estimulante do sistema nervoso
central, que pode ajudar a aumentar a atenção e diminuir a
impulsividade e a hiperatividade em pacientes com Transtorno do
Déficit de Atenção / Hiperatividade.

Os dados dos resultados clínicos disponíveis demonstraram que o
tempo para início da ação ocorre dentro das primeiras 2 horas após
a ingestão deste medicamento.

Contraindicação do Venvanse

Venvanse não deve ser tomado por pacientes que
apresentem alguma das seguintes condições:

• Doença do coração;
• Endurecimento das artérias;
• Pressão alta moderada a grave;
• Hipertireoidismo;
• Doença dos olhos chamada glaucoma;
• Muita ansiedade, tensão ou agitação;
• História de abuso de drogas;
• Tomam ou tomaram nos últimos 14 dias um medicamento para
  depressão chamado de inibidor da monoamina oxidase ou IMAO;
• Sensibilidade, alergia ou reação a outros medicamentos
  estimulantes.

Venvanse não foi estudado em crianças com menos de 6
anos de idade ou adultos acima de 55 anos.

Como usar o Venvanse

Venvanse é apresentado na forma de cápsulas em três
concentrações diferentes. O médico pode ajustar a dose até atingir
a dose adequada para o paciente.

Venvanse deve ser tomado uma vez por dia pela manhã, com ou sem
alimentos. A ingestão na parte da tarde deve ser evitada devido ao
potencial para insônia.

As cápsulas de Venvanse devem ser tomadas inteiras ou podem ser
abertas e o seu conteúdo dissolvido em alimentos pastosos, como
iogurte ou em um copo com água ou suco de laranja. Se, ao tentar
dissolver o conteúdo da cápsula houver pó compactado, uma colher
poderá ser utilizada para dissolver os grumos no alimento pastoso
ou líquido.

O conteúdo deve ser misturado até que todo o pó tenha sido
completamente dispersado. Toda a mistura do alimento pastoso ou
líquido deve ser consumida imediatamente e não deve ser guardada. O
princípio ativo se dissolve completamente quando dispersado, no
entanto, uma fina camada de ingredientes que não são ativos
(excipientes) pode permanecer no copo ou no frasco após toda a
mistura ter sido ingerida.

O conteúdo total da cápsula deve ser tomado e o paciente não
deve tomar uma quantidade inferior ao conteúdo de uma cápsula por
dia. A dose de uma única cápsula não deve ser dividida.

De tempos em tempos, o médico suspenderá o tratamento com
Venvanse e verificará os sintomas do transtorno de déficit de
atenção / hiperatividade.

Posologia do Venvanse

A dose inicial e recomendada de Venvanse é de 30 mg uma vez por
dia pela manhã. A dose pode ser aumentada até o máximo recomendado
de 70 mg uma vez por dia pela manhã, conforme orientado pelo
médico.

Uso por tempo prolongado

Se o médico decidir que o paciente deve utilizar Venvanse por um
tempo prolongado, de tempos em tempos ele irá avaliar se o
medicamento continua sendo benéfico para o paciente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Venvanse?

Se a dose de Venvanse não for tomada conforme programado, ela
deve ser tomada pela manhã assim que você se lembrar.

Se você se lembrar apenas à tarde ou à noite, pule a dose
esquecida, pois a ingestão na parte da tarde pode causar
dificuldade para dormir à noite. Não tome o dobro da dose para
compensar a dose omitida.

A interrupção abrupta após administração prolongada de dose alta
resulta em fadiga extrema e depressão mental.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Venvanse

As anfetaminas têm sido alvo de extenso uso abusivo. Tolerância,
dependência psicológica extrema e incapacidade social grave
ocorreram. Há relatos de pacientes que aumentaram a dose muito
acima dos níveis recomendados.

A interrupção abrupta após administração prolongada de dose alta
resulta em fadiga extrema e depressão mental; alterações no
eletroencéfalograma (EEG) durante o sono também são observadas.

As manifestações de intoxicação crônica com anfetaminas podem
incluir dermatose grave (doença da pele), insônia acentuada,
irritabilidade, hiperatividade e mudanças de personalidade. A
manifestação mais grave de intoxicação crônica é psicose, em geral
não diferenciada clinicamente da esquizofrenia.

O abuso deste medicamento pode causar
dependência.

As anfetaminas têm alto potencial de abuso. O uso de
anfetaminas por períodos prolongados pode levar à dependência do
fármaco.

O uso indevido de anfetaminas pode causar morte súbita e
eventos adversos cardiovasculares graves.

Este medicamento pode causar
doping.

Informe ao médico se o paciente alguma vez fez uso abusivo ou
foi dependente de álcool, medicamentos de prescrição ou drogas (ou
se há histórico na família).

O médico deverá examinar o paciente cuidadosamente quanto à
possibilidade de problemas do coração antes de iniciar o tratamento
com Venvanse. De vez em quando, o médico poderá interromper o
tratamento com Venvanse por um tempo para verificar os sintomas de
TDAH. O médico irá examinar regularmente o paciente, verificando a
pressão sanguínea, os batimentos cardíacos, a altura e o peso do
paciente, enquanto o paciente estiver tomando Venvanse. O
tratamento com Venvanse poderá ser interrompido se for encontrado
algum problema durante esses exames.

Procure o médico imediatamente se o paciente apresentar qualquer
sinal de problema no coração, tal como dor no peito, respiração
curta ou desmaio enquanto estiver tomando Venvanse. Adultos têm uma
probabilidade bem maior do que crianças de apresentar problemas
sérios de coração.

Procure o médico imediatamente se o paciente apresentar sintomas
novos ou piora de sintomas ou problemas mentais durante o
tratamento com Venvanse, especialmente ver ou ouvir coisas que não
são reais, acreditar em coisas que não são reais ou são
suspeitas.

Problemas renais

Informe o médico se o paciente tiver quaisquer problemas renais.
O médico poderá reduzir a dose.

Interações com alimentos

Venvanse pode ser tomado com ou sem alimentos.

Interações com medicamentos

Informe ao médico todos os medicamentos que o paciente utiliza,
incluindo medicamentos com e sem prescrição médica, vitaminas e
suplementos fitoterápicos. Venvanse e alguns medicamentos podem
interagir entre si e causar efeitos colaterais sérios. Algumas
vezes, será necessário ajustar as doses de outros medicamentos
quando tomados com Venvanse.

O médico decidirá se Venvanse pode ser tomado com outros
medicamentos. Em especial, informe ao médico se o paciente tomar
medicamentos antidepressivos incluindo IMAOs.

É importante conhecer e manter uma lista dos medicamentos que o
paciente toma para mostrar ao médico e ao farmacêutico.

Enquanto o paciente estiver tomando Venvanse, ele não deve
iniciar qualquer medicamento novo sem primeiro conversar com o
médico.

Interações com exames laboratoriais

As anfetaminas podem causar elevação significante de
corticosteroides no sangue. Este aumento é máximo no período
noturno. A anfetamina pode interferir com as determinações de
esteroide na urina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Venvanse

Reações adversas em pacientes utilizando Venvanse como parte de
um estudo clínico ou que estejam utilizando Venvanse devido à
prescrição médica.

Muito comum (ocorre em 10% ou mais
pacientes)

• Redução do apetite;
• Problemas para dormir;
• Dor de cabeça;
• Perda de peso;
• Boca seca;
• Agitação;
• Dor abdominal superior.

Comum (ocorre em 1% ou mais e em menos de 10% dos
pacientes)

• Tique;
• Variação de humor;
• Aumento da atividade psicológica e motora;
• Agressividade;
• Tontura;
• Depressão;
• Dor no peito;
• Irritabilidade;
• Náusea;
• Vômito;
• Diarreia;
• Erupção da pele;
• Febre;
• Transpiração excessiva;
• Falta de ar;
• Tremor;
• Ansiedade;
• Sentir-se nervoso;
• Ranger de dentes;
• Sonolência;
• Constipação;
• Fadiga;
• Batimentos cardíacos acelerados ou descompassados;
• Palpitações;
• Aumento da pressão sanguínea;
• Dificuldade de ter ou manter uma ereção;
• Alterações do impulso sexual (libido).

Incomum (ocorre em 0,1% ou mais e em menos de 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Hipersensibilidade;
• Disforia (tristeza);
• Disgeusia (diminuição de paladar);
• Falar sem parar;
• Mania;
• Mania de mexer e machucar a pele;
• Movimentos involuntários ou anormais;
• Euforia;
• Alucinação;
• Visão borrada;
• Dilatação da pupila;
• Urticária.

Incidência desconhecida

• Hepatite eosinofílica;
• Reação anafilática;
• Episódios psicóticos;
• Convulsão;
• Angioedema;
• Síndrome de Stevens-Johnsons.

Venvanse é um medicamento estimulante. As seguintes
reações adversas foram relatadas com o uso de medicamentos
estimulantes (anfetaminas):

Problemas relacionados ao coração

• Palpitações;
• Batimento acelerado do coração;
• Elevação da pressão arterial;
• Morte súbita;
• Infarto do miocárdio (ataque do coração).

Houve relatos isolados de doença do músculo do coração associada
ao uso crônico de anfetamina.

Problemas no Sistema Nervoso Central

• Episódios psicóticos em doses recomendadas;
• Superestimulação;
• Inquietação;
• Tontura;
• Insônia;
• Euforia;
• Dificuldade na realização de movimentos intencionais;
• Disforia (tristeza);
• Depressão;
• Tremor;
• Dor de cabeça;
• Piora de tiques motores e fônicos e síndrome de Tourette;
• Convulsões;
• Acidente vascular cerebral (derrame).

Problemas gastrointestinais

• Boca seca;
• Gosto desagradável;
• Diarreia;
• Constipação;
• Outros transtornos gastrointestinais.

Alergias

• Urticária;
• Erupções cutâneas e reações de hipersensibilidade (reações
  alérgicas de pele e mucosa), incluindo angioedema e anafilaxia.
  Reações graves da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson e
  Necrólise Epidérmica Tóxica foram relatadas.

 Problemas relacionados a hormônios

• Impotência;
• Alterações do desejo sexual.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis mesmo que
indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Neste caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Venvanse

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Venvanse pode afetar a capacidade de dirigir, operar máquinas ou
fazer outras atividades perigosas.

Idosos

Venvanse não foi estudado em pacientes idosos (pacientes com
mais de 55 anos).

Crianças

Venvanse não foi estudado em crianças com menos de 6 anos de
idade. As anfetaminas não são recomendadas para uso em crianças com
menos de 3 anos de idade.

Gravidez e amamentação

Informe o médico se a paciente estiver grávida, planejando
engravidar ou amamentando. A amamentação deve ser interrompida
enquanto ela estiver tomando Venvanse.

Categoria C. Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Venvanse

Apresentação

Venvanse cápsulas 30 mg, 50 mg e 70 mg:

Frascos com 28 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Composição

Venvanse 30 mg:

Cada cápsula contém 30 mg de dimesilato de lisdexanfetamina
equivalente a 17,34 mg de lisdexanfetamina base.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de
magnésio.

Cápsula:

gelatina, dióxido de titânio, corantes FDamp;C Red no
3, FDamp;C Yellow n° 6.

Venvanse 50 mg:

Cada cápsula contém 50 mg de dimesilato de lisdexanfetamina
equivalente a 28,91 mg de lisdexanfetamina base.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de
magnésio.

Cápsula:

gelatina, dióxido de titânio, corante FDamp;C Blue n°
1.

Venvanse 70 mg:

Cada cápsula contém 70 mg de dimesilato de lisdexanfetamina
equivalente a 40,47 mg de lisdexanfetamina base.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de
magnésio.

Cápsula:

gelatina, dióxido de titânio, corantes FDamp;C Blue
no1, FDamp;C Red no 3, FDamp;C Yellow n° 6.

Superdosagem do Venvanse

Se o paciente tomar uma dose excessiva de Venvanse, fale com o
médico ou procure tratamento de emergência imediatamente.

As manifestações de superdose aguda das anfetaminas incluem
inquietação, tremor, reflexos exagerados, respiração acelerada,
confusão, agressividade, alucinações, estado de pânico, febre alta
e destruição de fibras dos músculos. Fadiga (cansaço extremo) e
depressão geralmente seguem-se à estimulação do sistema nervoso
central.

Efeitos cardiovasculares incluem alterações do ritmo normal do
coração, pressão alta ou pressão baixa e colapso circulatório. Os
sintomas gastrointestinais incluem náusea, vômito, diarreia e
cólicas abdominais.

Em geral, a intoxicação fatal ocorre depois de convulsões e
coma.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Venvanse

Inibição e indução enzimática in vitro e in
vivo

O Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) não demonstrou inibição in vitro das
principais isoformas da CYP450 humana (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4) em suspensões
microssomais hepáticas humanas, nem indução da CYP1A2, CYP2B6 ou
CYP3A4/5 em cultura de hepatócitos frescos humanos. O Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) não é um
substrato in vitro da P-gp em células MDCKII, nem inibidor
de P-gp em células Caco-2, portanto é pouco provável que haja
interações com fármacos transportados pela bomba P-gp.

Um estudo in vivo humano do Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) não resultou
em nenhum efeito clinicamente significativo na farmacocinética de
fármacos metabolizados pela CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, ou CYP3A.

Agentes cujos níveis sanguíneos podem ser impactados por
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento)

Guanfacina de liberação prolongada:

Em um estudo de interação medicamentosa, a administração
concomitante de guanfacina de liberação prolongada (4 mg) em
conjunto com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) (50 mg) causou aumento de 19% na da concentração
máxima da guanfacina no plasma, enquanto que a exposição (área sob
a curva; AUC) foi aumentada em 7%. Não se espera que tais
alterações consideradas menores sejam clinicamente significativas.
Neste estudo, não foi observado nenhum efeito na exposição à
d-anfetamina após a coadministração de guanfacina de liberação
prolongada e Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento).

Venlafaxina de liberação prolongada:

Em um estudo de interação medicamentosa, 225 mg de venlafaxina
de liberação prolongada, um substrato da enzima CYP2D6 foi
administrada concomitantemente com Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) 70 mg. Essa combinação reduziu
em 9% a C_máx e em 17% a ASC do metabólito ativo primário
o-desmetilvenlafaxina e gerou um aumento de 10% na C_máx
e 13% na ASC de venlafaxina. Não se espera que essas pequenas
variações sejam clinicamente significativas. Neste estudo, nenhum
efeito foi observado sobre a exposição à dextroanfetamina após a
coadministração de venlafaxina de liberação prolongada e Dimesilato
de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento).
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)
(dextroanfetamina) pode ser um inibidor fraco de CYP2D6. A
lisdexanfetamina não possui efeito na ASC e na C_máx do
composto venlafaxina ou do metabólito o-desmetilvenlafaxina.

Agentes e condições que alteram o pH da urina e impactam
a excreção urinária e meia-vida de anfetaminas

Ácido ascórbico e outros agentes e condições que acidificam a
urina aumentam a excreção urinária e reduzem a meia-vida de
anfetaminas. Bicarbonato de sódio e outros agentes e condições que
alcalinizam a urina reduzem a excreção urinária e aumentam a
meia-vida de anfetaminas.

Inibidores da monoamina oxidase

Não administre Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa
deste medicamento) concomitantemente com inibidores da monoamina
oxidase ou dentro do intervalo de 14 dias após descontinuação do
tratamento com iMAO. Desfechos graves, incluindo morte, podem
ocorrer. 

Fármacos serotoninérgicos

A síndrome serotoninérgica ocorreu raramente com o uso de
anfetaminas, como Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa
deste medicamento), quando administradas em associação com fármacos
serotoninérgicos, incluindo Inibidores Seletivos da Recaptação de
Serotonina (ISRS) e Inibidores Seletivos da Recaptação de
Serotonina e Noradrenalina (ISRSN). A síndrome também foi relatada
em overdose de anfetaminas, incluindo Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento).

Interações com exames laboratoriais

As anfetaminas podem causar elevação significativa dos níveis
plasmáticos de corticosteroides. Este aumento é máximo no período
noturno. A anfetamina pode interferir com as determinações de
esteroide na urina.

Interação Alimentícia do Venvanse

Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) pode ser tomado com ou sem alimentos.

Ação da Substância Venvanse

Resultados de eficácia

A eficácia de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa
deste medicamento) no tratamento do Transtorno de Déficit de
Atenção / Hiperatividade (TDAH) foi inicialmente estabelecida com
base em três estudos controlados em crianças de 6 a 12 anos de
idade, um estudo controlado em adolescentes de 13 a 17 anos de
idade, dois estudos controlados em crianças e adolescentes de 6 a
17 anos de idade, dois estudos controlados em adultos e dois
estudos de manutenção (um em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos
e um em adultos). Todos os pacientes que participaram desses
estudos atendiam os critérios para TDAH do Manual Diagnóstico e
Estatístico de Transtornos Mentais, 4 a edição revisada (DSM-IV-
TR):

Nos estudos clínicos, quando os pacientes fizeram uso de
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)
uma vez ao dia pela manhã, os efeitos foram observados a partir de
1,5 hora por até 13 horas em crianças e a partir de 2 horas por até
14 horas em adultos.

Crianças

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de
grupo paralelo foi conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade
(N=290), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH (tanto o
tipo combinado como o tipo hiperativo-impulsivo). Os pacientes
foram randomizados em grupos de tratamento de dose fixa
e receberam doses finais de 30, 50 ou 70 mg de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) ou placebo,
uma vez por dia pela manhã, durante quatro semanas. Todos os
pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância
ativa deste medicamento) receberam uma dose inicial de 30 mg
durante a primeira semana de tratamento.

Os pacientes designados para os grupos de dose de 50 e 70 mg
tiveram sua dose aumentada em 20 mg por semana, até atingirem a
dose estabelecida. Melhoras significantes nos sintomas de TDAH, com
base na avaliação do investigador de acordo com a escala de
avaliação de TDAH (ADHD-RS), foram observadas no ponto final para
todas as doses de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa
deste medicamento) em comparação com os pacientes que receberam
placebo.

A média dos efeitos com todas as doses foi claramente similar,
embora a dose maior (70 mg/dia) fosse numericamente superior a
ambas as doses menores (30 e 50 mg/dia). Os efeitos foram mantidos
ao longo do dia com base na avaliação dos pais (Escala de Conners
de Avaliação dos Pais) pela manhã (aproximadamente 10h), à tarde
(aproximadamente 14h) e início da noite (aproximadamente 18h).

Um estudo clínico análogo a sala de aula, duplo-cego, controlado
por placebo, randomizado, cruzado foi conduzido em crianças de 6 a
12 anos de idade (N=52), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR
para TDAH (tanto do tipo combinado como do tipo
hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 3 semanas de
titulação da dose com sais mistos de anfetamina (dextroanfetamina
sacarato, anfetamina espartato, sulfato de dextroanfetamina USP,
sulfato de anfetamina SP), os pacientes foram randomizados para
continuar com a mesma dose de sais mistos de anfetamina (10, 20 ou
30 mg), Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) (30, 50 ou 70 mg) ou placebo, uma vez por dia pela
manhã, por uma semana, cada tratamento.

Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi
observada entre os pacientes que receberam Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em comparação
com os pacientes que receberam placebo, com base na média da
avaliação do investigador para os escores de comportamento de
Swanson, Kotkin, Agler, M.Flynn e Pelham (SKAMP) durante as 8
avaliações diárias realizadas: 1; 2; 3; 4,5; 6; 8; 10 e 12 horas
após a dose. Foram observadas diferenças significativas nas 7
avaliações, de 2 até 12 horas após a dose inicial, entre os
pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância
ativa deste medicamento) e os que receberam placebo. O efeito do
medicamento foi similar em todas as 7 avaliações.

Um segundo estudo clínico análogo ao de sala de aula,
duplo-cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado foi
conduzido em crianças de 6 a 12 anos de idade (N=129) que atendiam
os critérios do DSM-IV-TR para TDAH (tanto do tipo combinado como
do tipo hiperativo-impulsivo). Após um período aberto de 4 semanas
de titulação da dose com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância
ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg) os pacientes foram
randomizados para continuar com a mesma dose de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) ou placebo,
uma vez por dia pela manhã, por uma semana, cada tratamento.

Uma diferença significativa no comportamento do paciente foi
observada entre os pacientes que receberam Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) em comparação
com os pacientes que receberam placebo, com base na média da
avaliação do investigador para os escores de comportamento de SKAMP
nas 7 avaliações realizadas: 1,5; 2,5; 5; 7,5; 10; 12 e 13 horas
após a dose inicial. Foram observadas diferenças significativas nas
7 avaliações, de 1,5 até 13 horas após a dose inicial, entre os
pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância
ativa deste medicamento) e os que receberam placebo.

Adolescentes

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de
grupo paralelo foi conduzido em adolescentes de 6 a 17 anos de
idade (N=314), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH.
Nesse estudo de 4 semanas, os pacientes foram randomizados em uma
razão de 1:1:1:1 de dose matinal diária de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70
mg/dia) ou de placebo, através de titulação forçada e duplo-cega da
dose (3 semanas), seguida por 1 semana de manutenção de
dose.

Todos os indivíduos recebendo Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) iniciaram a primeira semana de
tratamento com uma dose de 30 mg. Indivíduos dos grupos de dose de
50 ou 70 mg foram titulados com 20 mg por semana até que atingissem
a dose desejada de 50 ou 70 mg. Melhoras significativas nos
sintomas de TDAH foram observadas entre os pacientes que receberam
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)
em comparação com os pacientes que receberam placebo, com base na
média da avaliação do investigador através dos escores da escala de
avaliação de TDAH (ADHD-RS).

Dois estudos duplo-cegos, de grupos paralelos, ativo-controlado
(OROS-MPH [cloridrato de metilfenidato]) foram conduzidos em
adolescentes com 13 a 17 anos de idade com THDA. Ambos os estudos
também incluíram um braço de referência com placebo. O estudo de
otimização da dose de 8 semanas (SPD489-405) teve um período de
otimização da dose de 5 semanas e um período de manutenção de dose
de 3 semanas. Durante o período de otimização da dose, os
indivíduos foram titulados uma vez por semana com base na resposta
de TEAEs e clínica para uma dose ideal de 30, 50 ou 70 mg/dia (para
indivíduos do SPD489) ou 18, 36, 54 ou 72 mg/dia (para indivíduos
do OROS-MPH), a qual foi mantida ao longo do período de manutenção
da dose de 3 semanas.

A média das doses no desfecho foram 57,9 mg e 55,8 mg para
SPD489 e OROS-MPH, respectivamente. Nesse estudo, nem SPD489
tampouco OROS-MPGH foi estatisticamente superior ao outro produto
na Semana 8. O estudo de dose fixa de 6 semanas (SPD489-406)
apresentou um período de titulação forçada da dose de 4 semanas e
um período de manutenção da dose de 2 semanas. Nas doses mais
elevadas de SPD489 (70 mg) e OROS-MPH (72 mg), o tratamento de
SPD489 foi superior a OROS-MPH conforme mensurado pela análise de
eficácia primária (alteração a partir do período basal na Semana 6
no escore Total de ADHD-RS) e a análise de eficácia secundária
principal (na última visita do estudo no CGI-I).

Crianças e Adolescentes

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e por
comparador ativo, de grupo paralelo e otimização de dose foi
conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos de idade
(N=336), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para TDAH. Nesse
estudo de 8 semanas os pacientes foram randomizados para tomar uma
dose matinal diária de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância
ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg/dia) cloridrato de
metilfenidato (18, 36 ou 54 mg/dia) ou placebo (1:1:1).

O estudo compreendeu 3 períodos, conforme segue: um período de
screening e washout (superior a 42 dias), um
período de 7 semanas de avaliação duplo-cega (compreendendo um
período de 4 semanas de otimização de dose seguido por um período
período de 3 semanas de manutenção de dose), e um período de 1
semana de washout e acompanhamento. Durante o período de 4
semanas de otimização de dose os indivíduos foram titulados até
atingir uma dose ótima, baseando-se em eventos adversos emergentes
do tratamento e julgamento clínico.

Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) demonstrou eficácia significativamente maior que o
placebo. A média placebo-ajustada de redução a partir do basal do
escore total da ADHD-RS foi de 18,6 (plt;0,001). Com relação aos
resultados funcionais, 78,0% dos pacientes tomando Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) mostraram
melhora (“melhora muito significativa” ou “melhora significativa”)
com base na escala CGI-I (Impressão Clínica Global de Melhora).
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)
também demonstrou melhora significativa quando comparado ao placebo
(Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) : 9,4 e placebo: -1,1) com uma diferença média de 10,5
(plt;0,001) entre os dois grupos de tratamento ativo. O tratamento
com cloridrato de metilfenidato foi superior ao placebo conforme
mensurado pelo escore de ADHD-RS-IV Total, CGI-I e Instrumento de
Qualidade de Vida Relacionada à Saúde CHIP-CE:PRF Domínio
Realização.

Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por comparador
ativo e otimização de dose foi conduzido em crianças e adolescentes
de 6 a 17 anos (N=267), que atendiam os critérios do DSM-IV-TR para
TDAH e que tiveram uma resposta inadequada ao tratamento com
metilfenidato. Neste estudo de 9 semanas os pacientes foram
distribuidos aleatoriamente (1:1) para uma dose diária pela manhã
de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) (30, 50 ou 70 mg/dia) ou atomoxetina (administrado
conforme o peso do paciente até 100 mg). O estudo compreendeu 3
períodos, conforme segue: um período de screening e
washout (até 14 dias), um período de 9 semanas de
avaliação duplo-cega (compreendendo um período de 4 semanas de
otimização de dose seguido por um período de 5 semanas de
manutenção de dose), e um período de 1 semana de washout e
acompanhamento. Durante o período de 4 semanas de otimização de
dose os indivíduos foram titulados até atingir uma dose ótima,
baseando-se em eventos adversos emergentes do tratamento e
julgamento clínico.

Os pacientes tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) levaram menor tempo até a
primeira resposta quando comparados aos pacientes tratados com
atomoxetina (p=0,001, tempo médio 12,0 vs 21,0 dias,
respectivamente), onde a primeira resposta foi definida como
atingido o escore 1 (“melhora muito significativa”) ou 2 (“melhora
significativa”) da escala CGI-I (Impressão Clínica Global de
Melhora) em qualquer uma das visitas durante o tratamento
duplo-cego. Em todas as visitas, a proporção de respostas no grupo
de tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa
deste medicamento) foi consistentemente maior comparado à proporção
de respostas no grupo tratado com atomoxetina. A diferença variou
de 16 a 24 pontos percentuais.

Estudo de Manutenção da Eficácia – Estudo duplo-cego, placebo
controlado, randomizado, de interrupção do tratamento, foi
conduzido em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos (N=276), que
atendiam os critérios do DSM- IV-TR para TDAH. Um total de 276
pacientes foram incluídos no estudo, sendo que 236 estiveram
envolvidos no estudo anterior SPD489-325 e 40 foram diretamente
incluídos neste estudo. A fim de assegurar que a população adequada
foi envolvida, os pacientes estiveram em tratamento aberto com
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)
durante um período mínimo de 26 semanas antes de serem avaliados
para entrar no perído de interrupção randomizada. Os pacientes
elegíveis deveriam demonstrar resposta ao tratamento conforme
definido pela subescala de gravidade da escala de Impressão Clínica
Global (CGI-S) lt;3 e um escore total ≤22 pela ADHD-RS. Os
pacientes que mantiveram resposta ao tratamento aberto (N=157)
foram randomizados para continuar com a mesma dose de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (N=78) ou
mudar para placebo (N=79) durante a fase duplo-cega.

Os pacientes foram monitorados para ocorrência de recidiva
(falha no tratamento) durante a fase duplo-cega de 6 semanas. A
manutenção da eficácia foi demonstrada pela proporção
significativamente menor de falhas no tratamento entre os pacientes
tratados com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) (15,8%) comparada ao placebo (67,5%) ao témino do
período de interrupção randomizada. O momento final de avaliação
foi definido como a última semana de tratamento pós-randomização,
em que escores totais ADHD-RS e CGI-S válidos foram
observados. A falha no tratamento foi definida como o aumento
(piora) ≥50% no escore total da ADHD-RS, e um aumento ≥2 pontos nos
escores da CGI-S, quando comparados aos escores de entrada na fase
duplo-cega de interrupção randomizada. Para a maioria dos pacientes
(70,3%) que tiveram recidiva, os sintomas do TDAH pioraram durante
ou antes da semana 2 após a randomização.

Adultos

Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, de grupo
paralelo foi conduzido em adultos (N=420) que atendiam os critérios
do DSM-IV-TR para TDAH. Nesse estudo de 4 semanas os pacientes
foram randomizados em grupos fixos de tratamento que receberiam
doses finais de 30, 50 ou 70 mg de Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) ou placebo.

Todos os indivíduos recebendo Venvase iniciaram a primeira
semana de tratamento com uma dose de 30 mg. Indivíduos dos grupos
de dose de 50 ou 70 mg foram titulados com 20 mg por semana até que
atingissem a dose desejada de 50 ou 70 mg. Ao final do estudo,
melhoras significativas nos sintomas de TDAH foram observadas entre
os pacientes que receberam Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) em comparação aos pacientes
que receberam placebo, com base na avaliação do investigador
através dos escores da ADHD-RS.

O segundo estudo foi um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, placebo-controlado, cruzado, desenhado de forma análoga
ao estudo de sala de aula de Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) de forma a simular um ambiente
de trabalho. O estudo foi conduzido em 142 adultos que atendiam os
critérios do DSM-IV-TR para TDAH. Houveram 4 semanas de fase aberta
para otimização da dose de Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) (30, 50 ou 70 mg uma vez ao
dia pela manhã). Os pacientes foram então randomizados para uma das
duas sequências de tratamento: 1) 1 semana tomando Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (dose ótima)
seguida pela outra semana tomando placebo; 2) placebo seguido de
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)
(dose ótima), uma semana cada.

As avaliações de eficácia ocorreram ao final de cada semana,
usando-se o escore de PERMP (Permanent Product Measure of
Performance). O PERMP se trata de uma avaliação da atenção no
TDAH através das tentativas de solução e acertos a testes
matemáticos. O tratamento com Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento), comparado ao placebo,
resultou em melhora na atenção estatisticamente significativa em
todos os tempos pós-dose, conforme medido pela média dos escores
totais de PERMP, tanto ao longo de um dia de avaliação como na
medida final. As avaliações com PERMP foram realizadas na pré-dose
(-0,5 horas) e nas horas 2, 4, 8, 10, 12 e 14 pós-dose.

Estudo da Eficácia da Manutenção do Tratamento – Estudo
duplo-cego, placebo controlado, randomizado, de retirada, foi
conduzido em adultos com idade entre 18 e 55 anos (N=123) que
atendiam os critérios do DSM-IV- TR para TDAH. Para o estudo, foi
assegurado que todos os pacientes envolvidos vinham em tratamento
com Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) por no mínimo 6 semanas e demonstraram resposta ao
tratamento, conforme definido pela subescala de gravidade da escala
de Impressão Clínica Global (CGI-S) ≤3 e um escore total lt;22 pela
ADHD-RS para adultos. ADHD-RS para adultos é uma medida dos
sintomas de TDAH.

Os pacientes que mantinham a resposta ao tratamento na semana 3
da uma fase aberta do acompanhamento (N=116) eram elegíveis para
iniciar o estudo duplo-cego, randomizado, com fase de retirada.
Esses pacientes receberam a dose de entrada de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) (N=56) ou
placebo (N=60). A manutenção da eficácia de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) foi
demonstrada pela proporção significativamente menor de falhas de
tratamento (lt;9%) comparada ao placebo (75%) nesse estudo
duplo-cego, randomizado, com fase de retirada. Falha de tratamento
foi definida como um aumento ≥50% no escore total da ADHD-RS
para adultos e um aumento ≥2 pontos nos escores da CGI-S quando
comparados aos escores de entrada no estudo.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A lisdexanfetamina é um pró-fármaco da dextroanfetamina. Após
administração por via oral, a lisdexanfetamina é absorvida
rapidamente a partir do trato gastrointestinal e hidrolizada
primariamente nas células do sangue à dextroanfetamina, a qual é
responsável pela atividade do fármaco. As anfetaminas são aminas
simpatomiméticas não-catecolaminas com atividade estimulante do
sistema nervoso central.

O modo de ação terapêutica da anfetamina no TDAH não é
plenamente conhecido. Acredita-se que as anfetaminas bloqueiem a
recaptação de norepinefrina e dopamina no neurônio pré-sináptico e
aumentem a liberação destas monoaminas para o espaço extraneuronal.
O fármaco-mãe, lisdexanfetamina, não se liga aos sítios
responsáveis pela recaptação da norepinefrina e dopamina in
vitro.

Propriedades farmacocinéticas

Estudos de farmacocinética da dextroanfetamina após a
administração oral de lisdexanfetamina foram realizados em
pacientes pediátricos sadios (idade de 6 a 12 anos) e adultos com
TDAH.

Absorção

Após administração oral, o Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) é rapidamente absorvido pelo
trato gastrintestinal, acreditando-se ser mediado pelo
transportador de alta capacidade PEPT1.

Em 18 pacientes pediátricos (idade de 6 a 12 anos) com TDAH, o
T_máx de dextroanfetamina foi aproximadamente 3,5 horas
após a administração oral de dose única de 30, 50 ou 70 mg de
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento), após jejum noturno de 8 horas. O T_máx da
lisdexanfetamina foi de aproximadamente 1 hora. A farmacocinética
linear da dextroanfetamina, após a administração oral de dose única
de Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento), foi estabelecida no intervalo de dose de 30 a 70 mg
em crianças de 6 a 12 anos de idade e no intervalo de dose de 50 a
250 mg em adultos. Os parâmetros farmacocinéticos da
dextroanfetamina após a administração da lisdexanfetamina em
adultos demonstraram baixa variação inter-individual (lt;25%) e
intra-individual (lt;8%).

Os alimentos (refeições ricas em gordura ou alimentos pastosos,
como iogurte) ou suco de laranja não afetam a ASC e a
C_máx da dextroanfetamina em adultos sadios após
administração oral de dose única de 70 mg de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) cápsulas,
porém prolongam o T_máx em aproximadamente 1 hora nesta
faixa etária (de 3,8 h em jejum para 4,7 h após uma refeição rica
em gordura ou 4,2 h após ingestão de alimentos pastosos, como
iogurte). Após 8 horas de jejum, as ASCs para a dextroanfetamina,
após administração oral de Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) em solução e na forma de
cápsulas intactas, foram equivalentes.

Os valores de ASC e C_máx normalizados para peso/dose
foram 22% e 12% menores, respectivamente, em mulheres adultas do
que em homens no dia 7 sequencial a 7 dias de administração de 70
mg/dia de lisdexanfetamina. Os valores de ASC e C_máx
normalizados para peso/dose foram iguais em meninas e meninos após
dose única de 30 – 70 mg.

Distribuição

Não ocorre acúmulo de dextroanfetamina no estado estacionário
(steady state) em pacientes adultos e não há acúmulo de Dimesilato
de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) após dose
única diária por 7 dias consecutivos.

Metabolismo

A lisdexanfetamina é convertida em dextroanfetamina e L-lisina,
provavelmente por metabolismo de primeira passagem intestinal ou
hepática. As células vermelhas do sangue têm alta capacidade de
metabolizar a lisdexanfetamina, conforme demonstram dados in
vitro, em que hidrólise substancial ocorre mesmo em baixos
níveis de hematócrito. A lisdexanfetamina não é metabolizada pelas
isoenzimas do citocromo P450.

A anfetamina é oxidada na posição 4 do anel benzênico para
formar a 4-hidroxianfetamina, ou nos lados α ou β da cadeia de
carbono para formar a alfa-hidroxi-anfetamina ou norefedrina,
respectivamente. A norefedrina e a 4-hidroxianfetamina são ambas
ativas e cada uma é sequencialmente oxidada para formar a
4-hidroxi-norefedrina. A alfa-hidroxi-anfetamina sofre desaminação
para formar fenilacetona, a qual, por fim, forma ácido benzóico e
seus glucoronídeos e glicina conjugada com ácido hipúrico. Embora
as enzimas envolvidas no metabolismo da anfetamina não foram
claramente elucidadas, sabe-se que CYP2D6 está envolvido com a
formação da 4-hidroxi-anfetamina.

Excreção

Após a administração oral de uma dose de 70 mg de Dimesilato de
Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento) marcado
radioativamente, em 6 indivíduos sadios, aproximadamente 96% da
radioatividade da dose oral foi recuperada na urina e apenas 0,3%
foi recuperada nas fezes durante um período de 120 horas. Da
radioatividade recuperada na urina, 42% estava relacionada à
anfetamina, 25% ao ácido hipúrico e 2% à lisdexanfetamina intacta.
As concentrações plasmáticas de lisdexanfetamina não convertida são
baixas e transitórias, tornando-se, em geral, não quantificáveis em
8 horas após a administração. A meia-vida de eliminação plasmática
da lisdexanfetamina foi, em média, menos de uma hora em estudos de
Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste medicamento)
em voluntários.

Populações especiais

Idade

A farmacocinética da dextroanfetamina é similar em pacientes
pediátricos (idade de 6 a 12 anos) e adolescentes (idade de 13
a 17 anos) com TDAH e voluntários adultos sadios. Quaisquer
diferenças na cinética observadas após a administração oral
resultam das diferenças da dose em mg/kg.

Em um estudo com 44 indivíduos com 55 anos ou mais, o
clearance da anfetamina foi de aproximadamente 0,7 L/h/kg
para pacientes entre 55 e 74 anos e 0,55 L/h/kg para pacientes ≥75
anos. Esses valores são ligeiramente menores do que os encontrados
em indivíduos adultos jovens (aproximadamente 1 L/h/kg para
indivíduos com idade entre 18 e 45 anos).

Gênero

A exposição sistêmica à dextroanfetamina é similar para homens e
mulheres recebendo a mesma dose em mg/kg.

Raça

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética
considerando a raça do indivíduo.

Insuficiência renal

Devido ao clearance reduzido em pacientes com
insuficiência renal grave (GFR 15 até lt;30 mL/min/1,73
m²), a dose máxima não deve exceder 50 mg/dia. Uma maior
redução na dose deve ser considerada em pacientes submetidos à
diálise.

Em um estudo farmacocinético de lisdexanfetamina em indivíduos
com função renal normal e comprometida, o clearance da
d-anfetamina foi reduzido de 0,7 L/h/kg nos indivíduos normais para
0,4 L/h/kg nos indivíduos com insuficiência renal grave (GFR 15 até
lt;30 mL/min/1,73 m²).

A lisdexanfetamina e a dextroanfetamina não são dialisáveis.

Toxicidade não clínica

Gravidez

O Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) aparentemente não possui efeitos no desenvolvimento ou
mortalidade (se preferirem, sobreviviência) embriofetal quando
administrado oralmente à ratos e coelhos prenhes durante o período
de organogênese, em doses maiores que 40 mg/kg/dia e 120 mg/kg/dia,
respectivamente. Essas doses são aproximadamente 2,7 e 16 vezes
superiores às doses administradas à crianças, e 5,5 e 33 vezes em
adultos, respectivamente, considerando a dose máxima de 70 mg/dia e
a superfície corporal em mg/m².

Vários estudos em roedores indicam que a exposição à anfetamina
(dextro- ou dextro,levo-) antes ou logo após o nascimento, em doses
similares àquelas usadas clinicamente, pode resultar em alterações
neuroquímicas ou de comportamento a longo prazo. Os efeitos
comportamentais relatados incluem déficits de aprendizado e de
memória, atividade locomotora alterada e mudanças na função
sexual.

Carcinogênese/Mutagênese e Comprometimento da
Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade do Dimesilato de Lisdexanfetamina
(substância ativa deste medicamento) não foram realizados. Nenhuma
evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos nos quais
a d- e a l-anfetamina (proporção de enantiômeros de 1:1) foram
administradas a camundongos e ratos na dieta, por 2 anos, em doses
de até 30 mg/kg/dia em camundongos machos, 19 mg/kg/dia em
camundongos fêmeas e 5 mg/kg/dia em ratos machos e fêmeas.

O Dimesilato de Lisdexanfetamina (substância ativa deste
medicamento) não foi clastogênico no teste de micronúcleos de
medula óssea de camundongo in vivo e foi negativo quando
testado em E.coli e S.typhimurium, componentes do teste de Ames e
no teste em linfoma de camundongo L5178Y/TK+- in
vitro.

A anfetamina (proporção de enantiômeros dextro e levo de 3:1)
não afetou adversamente a fertilidade ou o desenvolvimento
embrionário inicial no rato em doses de até 20 mg/kg/dia.

Dados não-clínicos de abuso

Estudos não-clínicos de susceptibilidade ao abuso indicam que a
lisdexanfetamina pode causar efeitos subjetivos em ratos e macacos,
que são similares aos do estimulante d-anfetamina, mas de
aparecimento tardio e transitórios, enquanto os efeitos de
recompensa, como demonstrado em estudos de auto-administração, são
menores que os do metilfenidato ou cocaína.

Cuidados de Armazenamento do Venvanse

Venvanse deve ser conservado em temperatura ambiente
(temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem
original.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características fisicas

As cápsulas de Venvanse são de cores diferentes de acordo com a
concentração do princípio ativo.

Venvanse 30 mg

Corpo branco e tampa laranja.

Venvanse 50 mg

Corpo branco e tampa azul.

Venvanse 70 mg

Corpo azul e tampa laranja.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Venvanse

Registro MS – 1.6979.0004

Farmacêutico Responsável:

Carla C. G. Chimikus Mugarte
CRF-SP n° 19.302.

Fabricado por:

Patheon Pharmaceuticals Inc.
2110 East Galbraith Road Cincinnati,
Ohio, Estados Unidos

Embalado por:

Sharp Corporation
7451 Keebler Way Allentown,
Pensilvânia, Estados Unidos

Registrado e Importado por:

Shire Farmacêutica Brasil LTDA.
Av. das Nações Unidas, 14.171 – 5^o andar
São Paulo – SP
CEP: 04794-000
CNPJ: 07.898.671/0001-60
Indústria Brasileira

SAC

0800 773 8880
” www.shire.com.br”

Venvanse, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.