Topiramato Medley

O Topiramato é indicado, para adultos e crianças, como adjuvante
no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem
generalização secundária e crises tônico-clônicas generalizadas
primárias.

O Topiramato é indicado, também, para adultos e crianças como
tratamento adjuvante das crises associadas à Síndrome de
Lennox-Gastaut.

O Topiramato é indicado, em adultos, como tratamento profilático
da enxaqueca. O uso de Topiramato para o tratamento agudo da
enxaqueca não foi estudado.

Como este medicamento funciona?

O Topiramato é um medicamento anticonvulsivante, com múltiplos
mecanismos de ação, eficaz no tratamento da epilepsia e na
profilaxia da enxaqueca.

O Topiramato influencia vários processos químicos no cérebro,
reduzindo a hiperexcitabilidade de células nervosas, que pode
causar crises epilépticas e crises de enxaqueca.

Para o tratamento em pacientes recém diagnosticados com
epilepsia que só tomam Topiramato ou que passarão a tomar somente o
Topiramato, o efeito terapêutico foi observado dentro de 2 semanas
de tratamento.

Na terapia associada a outros medicamentos em adultos e crianças
com convulsões parciais ou generalizadas tônico-clônicas, o efeito
terapêutico foi observado nas primeiras quatro semanas de
tratamento.

Para a prevenção de enxaqueca em adultos, o efeito terapêutico
foi observado dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Contraindicação do Topiramato – Medley

Você não deve tomar este medicamento se for alérgico ao
Topiramato ou a qualquer ingrediente do produto.

Não deve ser administrado durante a
gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Como usar o Topiramato – Medley

Em geral, o Topiramato deve ser tomado duas vezes ao dia.
Contudo, seu médico poderá recomendar que você tome o medicamento
uma vez ao dia, ou em doses maiores ou menores.

Seu médico começará o tratamento com uma dose baixa,
aumentando-a gradativamente, até atingir a dose adequada ao
controle de sua epilepsia.

Tome os comprimidos com bastante água, sem parti-los,
triturá-los ou mastigá-los. Se preferir, você pode tomar Topiramato
junto às refeições.

Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de
Topiramato, procure imediatamente o seu médico.

Posologia

Em crianças, o tratamento é iniciado com uma dose baixa que é
aumentada gradativamente até atingir a dose ótima para controle das
crises epilépticas.

Para o controle ideal, tanto em adultos como em crianças,
recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose baixa, seguida de
titulação até uma dose eficaz. Recomenda-se não partir os
comprimidos.

Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de
Topiramato para otimizar o tratamento com este medicamento.

Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir
o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos
sejam alcançados.

A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do
tratamento coadjuvante com Topiramato poderá exigir o ajuste da
dose do Topiramato.

Este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentos.

Tratamento adjuvante em epilepsia

Adultos

A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia.

Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida
em duas tomadas.

Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de
até 1600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o
tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por uma
titulação da dose até que se chegue à dose adequada.

O tratamento deve ser iniciado com 25-50 mg, administrados à
noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2
semanas, a dose deverá ser aumentada de 25 a 50 mg/dia e dividida
em duas tomadas.

A titulação da dose deverá ser orientada pelos resultados
clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose
única diária.

Essas recomendações posológicas se aplicam a todos os pacientes
adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal
subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há
necessidade de uma dose suplementar.

Crianças acima de 2 anos de idade

A dose total diária de Topiramato recomendada para crianças é de
5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomadas.

A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, baseado na
faixa de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira
semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3
mg/kg/dia (dividida em duas tomadas), à intervalos de 1 ou 2
semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima.

A titulação de dose deve ser orientada pela resposta
clínica.

Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos
estudos realizados.

Monoterapia em epilepsia

Quando drogas antiepilépticas concomitantes são retiradas a fim
de manter o tratamento com Topiramato em monoterapia, deve-se
considerar os efeitos que isto pode ter sobre o controle das
crises. Exceto por razões de segurança que exijam uma retirada
abrupta das outras drogas antiepilépticas, recomenda-se a
descontinuação gradual com redução de aproximadamente um terço da
dose a cada 2 semanas.

Quando fármacos indutores enzimáticos são retirados, os níveis
plasmáticos de Topiramato irão aumentar.

Uma diminuição da dose de Topiramato pode ser necessária, se for
clinicamente indicado.

Adultos

A titulação da dose deve ser iniciada com 25 mg, administrado à
noite, por uma semana. Então, a dose deve ser aumentada em 25 ou 50
mg ao dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, dividida em duas
tomadas.

Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de titulação,
aumentos menores ou intervalos mais longos entre os aumentos da
dose podem ser usados.

A dose e a velocidade de titulação devem ser orientadas pelo
resultado clínico.

Em adultos, a dose alvo inicial recomendada para o Topiramato em
monoterapia é de 100 mg/dia e a dose diária máxima recomendada é
500 mg.

Alguns pacientes com formas refratárias de epilepsia toleraram
doses de 1000 mg/dia de Topiramato em monoterapia.

Estas recomendações aplicam-se a todos os adultos, incluindo
idosos sem doença renal subjacente.

Crianças

Em crianças acima de 2 anos de idade a dose inicial varia de 0,5
a 1 mg/kg, à noite, durante uma semana. A seguir a dose deve ser
aumentada em 0,5 a 1 mg/kg/dia à intervalos de 1 a 2 semanas,
dividida em duas tomadas.

Se a criança for incapaz de tolerar o esquema de titulação da
dose, aumentos menores ou intervalos maiores entre os aumentos da
dose podem ser usados.

A dose e a velocidade da titulação devem ser orientadas pelo
resultado clínico.

A dose-alvo inicial recomendada para o Topiramato em monoterapia
em crianças é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises de início
parcial de diagnóstico recente receberam doses de até 500
mg/dia.

Enxaqueca

O tratamento deve ser iniciado com 25 mg à noite durante 1
semana. A dose deve então ser aumentada em 25 mg/dia, uma vez por
semana.

Se o paciente for incapaz de tolerar o esquema de gradação,
intervalos maiores entre os ajustes de dose podem ser usados.

A dose total diária de Topiramato recomendada na profilaxia de
enxaqueca é 100 mg/dia, dividida em duas tomadas.

Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose diária total de
50 mg. Pacientes receberam dose diária total de até 200 mg/dia.

A dose e a velocidade de gradação devem ser orientadas pelo
resultado clínico.

Populações especiais

Insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal moderada e grave podem
necessitar de uma redução de dose. É recomendada a administração de
metade da dose usual de início e de manutenção.

Hemodiálise

O Topiramato é removido do plasma por hemodiálise, uma dose
suplementar deste medicamento igual à aproximadamente metade da
dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta
dose suplementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e
ao término da hemodiálise.

A dose suplementar poderá ser ajustada dependendo das
características do equipamento de diálise que estiver sendo
utilizado.

Insuficiência hepática

O Topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática.

Pacientes idosos

As doses recomendadas são válidas também para pacientes idosos.
Não há necessidade de ajuste das doses, desde que esses pacientes
não tenham doença nos rins.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários,
as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este
medicamento?

Se você se esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se
lembrar. Porém, se estiver perto da hora de tomar a próxima dose,
não tome a dose que você esqueceu e continue o tratamento
normalmente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Topiramato – Medley

Avise seu médico sobre problemas de saúde ou alergias que você
tem ou teve no passado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos
rins. Ele deverá recomendar que você ingira muito líquido enquanto
estiver se tratando com Topiramato.

Informe seu médico se você apresentar problemas de visão
e/ou dor nos olhos

.

Interrupção do tratamento com Topiramato

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou
epilepsia, as drogas antiepilépticas incluindo o Topiramato devem
ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade
de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises
epilépticas.

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Verifique sempre se você tem a quantidade necessária de comprimidos
e nunca deixe que faltem.

Nas situações onde a retirada rápida de Topiramato é por
solicitação médica, seu médico deverá realizar monitoração
apropriada.

Insuficiência renal

A principal via de eliminação do Topiramato e seus metabólitos é
através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função
renal e independe da idade.

Pacientes com insuficiência renal moderada ou grave podem levar
de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado
de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado
em pacientes com função renal normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada
pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando
efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente
portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais
longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose.

Informe ao seu médico se você tem ou teve problemas
renais.

Hidratação

Diminuição e ausência da transpiração foram reportadas em
associação com o uso de Topiramato.

A diminuição da transpiração e o aumento da temperatura corpórea
podem ocorrer especialmente em crianças jovens expostas ao
calor.

A hidratação adequada durante o uso de Topiramato é muito
importante. A hidratação pode reduzir o risco de pedras nos
rins.

Ingerir líquidos antes e durante atividades como exercícios
físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco
de eventos adversos relacionados ao calor.

Transtornos do humor/depressão

Um aumento na incidência de transtornos do humor e depressão tem
sido observado durante o tratamento com Topiramato.

Informe ao seu médico se você apresentar alterações de
humor ou depressão.

Ideação suicida

O uso de medicamentos para tratar a epilepsia, inclusive
Topiramato, aumenta o risco de pensamentos ou comportamentos
suicidas em pacientes que utilizam estes medicamentos para qualquer
indicação.

O mecanismo para este risco não é conhecido.

Se em algum momento você tiver pensamentos ou comportamentos
suicidas, entre em contato com seu médico imediatamente.

Cálculos renais (nefrolitíase)

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à
formação de cálculos renais, podem ter risco aumentado de formação
de cálculo renal e sinais e sintomas associados, tais como cólica
renal, dor renal e dor em flanco (dor na lateral do abdômen).

Fatores de risco de cálculos renais incluem antecedentes de
cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria
(nível elevado de cálcio na urina). Nenhum desses fatores de risco
pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento
com Topiramato.

Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados
à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco
aumentado.

Informe ao seu médico se você tem ou teve pedras nos
rins, ou se há histórico familiar de cálculo renal.

Função hepática diminuída

Este medicamento deve ser administrado com cuidado em pacientes
com insuficiência hepática, uma vez que a depuração do Topiramato
pode estar reduzida neste grupo de pacientes.

Miopia aguda e glaucoma agudo de ângulo fechado
secundário

Uma síndrome consistindo de miopia aguda e glaucoma agudo de
ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de
Topiramato. Os sintomas incluem início agudo de redução da acuidade
visual e/ou dor ocular.

Achados oftalmológicos podem incluir miopia, redução da câmara
anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão
intraocular. Midríase (dilatação da pupila) pode ou não estar
presente.

Os sintomas ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após o
início do tratamento com Topiramato.

Ao contrário do glaucoma de ângulo fechado primário, que é raro
em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma agudo de ângulo fechado
secundário associado com Topiramato tem sido relatado tanto em
pacientes pediátricos como adultos.

O tratamento inclui a interrupção do Topiramato, o mais rápido
possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas
para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente
resultam na redução da pressão intraocular.

Elevada pressão intraocular de qualquer natureza, se não for
tratada, pode acarretar em graves sequelas, incluindo perda
permanente da visão.

Informe seu médico se você apresentar problemas de
visão, redução da acuidade visual, miopia, vermelhidão e/ou dor nos
olhos.

Acidose metabólica

Hipercloremia (aumento de cloro no sangue), hiato não aniônico,
acidose metabólica (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do
intervalo de referência normal na ausência de alcalose
respiratória) estão associados ao tratamento com Topiramato.

A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do
tratamento, mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento.
Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada,
incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com
Topiramato.

Se a acidose metabólica (acidez do sangue) ocorrer e persistir,
deve-se considerar redução da dose ou interrupção do Topiramato
(usando redução gradual da dose).

Suplementação nutricional

Informe seu médico se você perder peso durante o tratamento com
este medicamento, para que ele possa considerar a suplementação da
dieta ou o aumento da ingestão de alimentos.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

O Topiramato age sobre o sistema nervoso central, podendo
produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Isto
pode causar distúrbios visuais e/ou visão turva.

Tais reações podem ser potencialmente perigosas para pacientes
dirigindo veículos ou operando máquinas.

Certifique-se de que o medicamento não altera seu estado de
alerta antes de você dirigir, operar máquinas ou executar tarefas
que podem ser perigosas, caso você não esteja atento.

Gravidez e amamentação

Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do
tratamento ou após o seu término. Seu médico decidirá se você
poderá tomar Topiramato.

Como qualquer outro anticonvulsivante, há um risco para o feto
se você estiver usando este medicamento durante a gravidez.

Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Atenção

Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com
cautela em portadores de diabetes.

Reações Adversas do Topiramato – Medley

Dados de estudos clínicos

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes
adultos:

As Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) relatadas em ≥ 1% dos
pacientes adultos tratados com o Topiramato em estudos duplo-cegos,
controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são
apresentadas na Tabela 1.

As RAMs com incidência gt; 5% no intervalo de dose recomendado
(200 a 400 mg/dia) em adultos em estudos duplo-cegos, controlados
por placebo de terapia adjuvante para epilepsia em ordem
decrescente de frequência incluíram sonolência, tontura, fadiga,
irritabilidade, perda de peso, bradipsiquismo (lentificação do
pensamento), parestesia (formigamento), diplopia (visão dupla),
coordenação anormal, náusea, nistagmo, letargia, anorexia,
disartria (dificuldade para falar), visão turva, diminuição do
apetite, comprometimento de memória e diarreia.

Tabela 1: Reações adversas a medicamentos relatadas por
≥ 1% dos pacientes adultos tratados com Topiramato em estudos
duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para
epilepsia

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
adultos é de 200-400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de terapia adjuvante para epilepsia – Pacientes
pediátricos:

As RAMs relatadas em gt; 2% dos pacientes pediátricos tratados
com o Topiramato (2 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos,
controlados por placebo de terapia adjuvante para epilepsia são
apresentadas na Tabela 2.

As RAMs com incidência gt; 5% no intervalo de dose recomendado
(5 a 9 mg/kg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram
diminuição do apetite, fadiga, sonolência, letargia,
irritabilidade, distúrbio de atenção, perda de peso, agressão,
erupção cutânea, comportamento anormal, anorexia, distúrbio do
equilíbrio e constipação.

Tabela 2: Reações adversas a medicamentos relatadas por
≥ 2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topiramato em estudos
duplo-cegos, controlados por placebo de terapia adjuvante para
epilepsia

A dose recomendada para a terapia adjuvante de epilepsia em
crianças (2-16 anos de idade) é de 5 a 9 mg/kg/dia.

Dados dos estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia – Pacientes adultos:

As RAMs relatadas em ≥ 1% dos pacientes adultos tratados com o
Topiramato em estudos duplo-cegos, controlados e de monoterapia
para epilepsia são apresentadas na Tabela 3.

As RAMs que apresentaram incidência gt; 5% na dose recomendada
(400 mg/dia) em ordem decrescente de frequência incluíram
parestesia, perda de peso, fadiga, anorexia, depressão,
comprometimento da memória, ansiedade, diarreia, astenia, disgeusia
e hipoestesia.

Tabela 3: Reações adversas a medicamentos relatadas por
≥ 1% dos pacientes adultos tratados com o Topiramato em estudos
duplo-cegos, controlados de monoterapia para epilepsia

A dose recomendada para monoterapia em adultos é de 400
mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados e de
monoterapia para epilepsia – Pacientes pediátricos:

As RAMs relatadas em ≥ 2% dos pacientes pediátricos tratados com
o Topiramato (10 a 16 anos de idade) em estudos duplo-cegos,
controlados e de monoterapia para epilepsia são apresentadas na
Tabela 4.

As RAMs com incidência gt; 5% na dose recomendada (400 mg/dia)
em ordem decrescente de frequência incluíram perda de peso,
parestesia, diarreia, distúrbio de atenção, pirexia, e
alopecia.

Tabela 4: Reações adversas a medicamentos relatadas por
≥ 2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topiramato em estudos
duplo-cegos, controlados de monoterapia para epilepsia

A dose recomendada para monoterapia em crianças de 10 anos ou
mais é de 400 mg/dia.

Dados de estudos duplo-cegos, controlados por placebo,
de profilaxia de enxaqueca – Pacientes adultos:

As RAMs relatadas em ≥ 1% dos pacientes adultos tratados com o
Topiramato em estudos duplo-cegos, controlados por placebo de
profilaxia de enxaqueca são apresentadas na Tabela 5. As RAMs com
incidência gt; 5% na dose recomendada (100 mg/dia) em ordem
decrescente de frequência incluíram parestesia, fadiga, náusea,
diarreia, perda de peso, disgeusia, anorexia, diminuição do
apetite, insônia, hipoestesia, distúrbio de atenção, ansiedade,
sonolência, e transtorno de linguagem expressiva.

Tabela 5: Reações adversas a medicamentos relatadas por
≥ 1% dos pacientes adultos tratados com o Topiramato em estudos
duplo-cegos, controlados por placebo de profilaxia de
enxaqueca

A dose recomendada para profilaxia de enxaqueca é de 100
mg/dia.

Outros dados de estudos clínicos:

As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em
lt; 1% dos pacientes adultos tratados com o Topiramato ou em
qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes adultos
tratados com o Topiramato são apresentadas na Tabela 6.

Tabela 6: Reações adversas a medicamentos relatadas
em estudos clínicos duplo-cegos controlados em lt; 1% dos pacientes
adultos tratados com o Topiramato ou em qualquer taxa em estudos
clínicos abertos dos pacientes adultos tratados com o
Topiramato

As RAMs relatadas em estudos clínicos duplo-cegos controlados em
lt; 2% dos pacientes pediátricos tratados com o Topiramato ou em
qualquer taxa em estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos
tratados com este medicamento são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7: Reações adversas a medicamentos relatadas
em estudos clínicos duplo-cegos controlados em lt; 2% dos pacientes
pediátricos tratados com o Topiramato ou em qualquer taxa em
estudos clínicos abertos em pacientes pediátricos tratados com o
Topiramato

Dados Pós-Comercialização

Os eventos adversos primeiramente identificados como RAMs
durante a experiência pós-comercialização com o topiramato estão a
seguir por categoria de frequência com base nas taxas de relatos
espontâneos.

Reação muito rara (lt; 1/10.000)

Infecções e infestações:

Nasofaringite.

Distúrbios do sangue e do sistema
linfático:

Neutropenia.

Distúrbios do sistema imunológico:

• Edema alérgico;
• Edema conjuntival.

Transtornos psiquiátricos:

Sensação de desespero.

Distúrbios oculares:

• Sensação anormal nos olhos;
• Glaucoma de ângulo fechado; 
• Distúrbio do movimento ocular;
• Edema na pálpebra;
• Maculopatia;
• Miopia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais:

Tosse.

Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo:

• Eritema multiforme;
• Edema periorbital;
• Síndrome de Stevens-Johnson;
• Necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios do tecido musculoesquelético e
conjuntivo:

• Inchaço articular;
• Desconforto em membro.

Distúrbios renais e urinários:

Acidose tubular renal.

Distúrbios gerais e reações no local da
administração:

• Edema generalizado;
• Doença do tipo gripe.

Investigações:

Aumento de peso.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Topiramato – Medley

Apresentação

Comprimidos revestidos de 25 mg, 50 mg e 100
mg:

Embalagem com 60 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Composição

Cada comprimido revestido (25 mg) contém:

*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido
pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, estearato de magnésio,
hipromelose, dióxido de titânio, polietilenoglicol.

Cada comprimido revestido (50 mg)
contém:

*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido
pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, estearato de magnésio,
hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro
amarelo.

Cada comprimido revestido (100 mg)
contém:

*Lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido
pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, estearato de magnésio,
hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro
amarelo.

Superdosagem do Topiramato – Medley

Se, acidentalmente, você tomar uma dose muito grande de
Topiramato, procure imediatamente o seu médico.

Os sinais e sintomas de uma dose excessiva de Topiramato
são:

Convulsão, sonolência, distúrbio da fala, visão borrada,
diplopia (visão dupla), atividade mental prejudicada, letargia,
coordenação anormal, estupor (diminuição da reação aos estímulos do
ambiente), hipotensão (pressão baixa), dor abdominal, agitação,
tontura e depressão. Acidose metabólica grave também pode
ocorrer.

Se a ingestão da dose excessiva for recente, o estômago deve ser
esvaziado imediatamente por lavagem ou por indução do vômito.

O carvão ativado adsorveu o Topiramato “in vitro”. O
tratamento deve ser de suporte.

A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do Topiramato
do organismo.

É importante manter a pessoa bem hidratada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Topiramato –
Medley

Avise seu médico a respeito de outros medicamentos que você
esteja tomando, inclusive aqueles que você comprou sem receita
médica e quaisquer outros remédios ou suplementos dietéticos que
você esteja usando.

É muito importante que seu médico saiba se você está tomando
digoxina, anticoncepcionais orais, metformina ou quaisquer outras
drogas antiepilépticas, como fenitoína, carbamazepina, ácido
valproico, fenobarbital e primidona. Você também deve informá-lo
caso ingira bebidas alcoólicas ou esteja tomando drogas que
diminuem a atividade do sistema nervoso (depressores do sistema
nervoso central), por exemplo, anti-histamínicos, remédios contra
insônia, antidepressivos, calmantes, narcóticos, barbitúricos ou
analgésicos.

Efeitos do topiramato sobre outras drogas
antiepilépticas

A associação de topiramato a outras drogas antiepilépticas
(fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital,
primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de
equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a
adição de topiramato à fenitoína poderá resultar em aumento das
concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente
à inibição de uma enzima (CYP2C19) que elimina a fenitoína do
sangue.

Consequentemente deverá ser realizada dosagem do nível
plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com
fenitoína que apresente sinais ou sintomas de toxicidade.

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre
topiramato

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações
plasmáticas do topiramato. A adição ou descontinuação da fenitoína
ou da carbamazepina ao tratamento com este medicamento poderá
requerer um ajuste de dose deste último. A titulação da dose deverá
ser realizada de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto
a retirada do ácido valproico não produzem mudanças clinicamente
significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato e,
portanto, não exigem ajuste da dose deste medicamento.

Os resultados destas interações estão resumidos na
tabela a seguir:

↔ = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração ≤
15%).
** = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
↓ = diminuição das concentrações plasmáticas.
NE = não estudado.
DAE = droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Digoxina

Quando o topiramato for associado ou descontinuado em pacientes
submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se atenção à
monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações no soro de
digoxina.

Anticoncepcionais orais

A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e
aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes
em uso de contraceptivos orais combinados e topiramato.

Informe seu médico se você faz uso de contraceptivos orais
contendo estrogênios e apresentar qualquer alteração em seus
padrões menstruais.

A eficácia contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de
sangramento de escape.

Lítio

Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para
ASC) na exposição sistêmica para o lítio durante a administração
concomitante com topiramato 200 mg/dia. Nos pacientes com
transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada
durante o tratamento com topiramato em doses de 200 mg/dia;
entretanto, foi observado aumento na exposição sistêmica (26% para
ASC) depois de doses do topiramato de até 600 mg/dia. Os níveis do
lítio devem ser monitorados quando coadministrados com
topiramato.

Risperidona

Os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de
dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com
transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando
administrado concomitantemente com topiramato em doses escalonadas
de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução na exposição sistêmica
(16% e 33% para ASC no estado de equilíbrio nas doses de 250 e 400
mg/dia, respectivamente) da risperidona (administrada em doses que
variando de 1 a 6 mg/dia) .

Alterações mínimas na farmacocinética do total de partes ativas
(risperidona mais 9-hidroxirisperidona) e nenhuma alteração para
9-hidroxirisperidona foram observadas. Não houve mudança
clinicamente significativa na exposição sistêmica do total de
partes ativas da risperidona ou do topiramato; portanto, não é
provável que esta interação tenha significância clínica.

Hidroclorotiazida

Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários
sadios avaliou a farmacocinética no estado estacionário da
hidroclorotiazida (25 mg a cada 24 horas) e do topiramato (96 mg a
cada 12 horas) quando administrados isolados ou concomitantemente.
Os resultados deste estudo indicaram que a C_máx do
topiramato aumentou 27% e a ASC aumentou 29% quando a
hidroclorotiazida foi associada ao topiramato. A significância
clínica desta alteração é desconhecida.

A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato
pode precisar de um ajuste da dose do topiramato. A farmacocinética
da hidroclorotiazida no estado estacionário não foi influenciada
significativamente pela administração concomitante do topiramato.
Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio
sérico após administração do topiramato ou da hidroclorotiazida,
sendo maior quando a hidroclorotiazida e o topiramato foram
administrados em combinação.

Metformina

Quando topiramato é administrado ou retirado em pacientes
tratados com metformina, devese dar atenção especial à
monitorização rotineira para um controle adequado do diabetes.
Pioglitazona: quando topiramato é associado ao tratamento com
pioglitazona ou pioglitazona é associada ao tratamento com
topiramato , deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira
dos pacientes para um controle adequado do diabetes.

Gliburida

Quando o topiramato é adicionado à terapia da gliburida ou a
gliburida é adicionada a terapia do topiramato, deve dar atenção
especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle
adequado do diabetes.

Outras Formas de Interação

Agentes que predispõem ao cálculo renal
(nefrolitíase)

Este medicamento pode aumentar o risco de nefrolitíase em
pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à
nefrolitíase. Durante o tratamento com o topiramato, tais agentes
deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente
fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal.

Ácido valproico

A administração concomitante do topiramato e do ácido valproico
foi associada com hiperamonemia (aumento da amônia no sangue) com
ou sem encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga
isolada. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais cessaram com
a descontinuação de uma ou outra droga. Este evento adverso não é
devido a uma interação farmacocinética. Uma associação
de hiperamonemia com monoterapia do topiramato ou do
tratamento concomitante com outros antiepilépticos não foi
estabelecida.

Hipotermia, definida como queda não intencional da temperatura
corpórea para lt; 35º C, foi relatada em associação com o uso
concomitante de topiramato e ácido valproico, ambos em conjunto com
hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Esse evento adverso
em pacientes usando concomitantemente topiramato e ácido valproico
pode ocorrer após o início do tratamento com topiramato ou após o
aumento da dose diária de topiramato.

Estudos adicionais de interação medicamentosa
farmacocinética

Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a interação
medicamentosa farmacocinética potencial entre o topiramato e outros
agentes. As alterações na C_máx ou na ASC, como resultado
das interações, estão descritas a seguir. A segunda coluna
(concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com
a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna
quando topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do
topiramato) menciona como a coadministração do fármaco listado na
primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos adicionais de
interação medicamentosa farmacocinética:

^a Os valores % são as variações na Média da
C_máx ou ASC do tratamento em relação a monoterapia.
↔ = sem efeito sobre a C_máx e ASC (alteração ≤ 15%) do
componente originário.
NS = não estudado.
*DEA = des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem.
^b A ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com
uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser
atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.

Interação com álcool e depressores do SNC

Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração
concomitante de topiramato e álcool ou outras drogas depressoras do
SNC. Não ingira bebidas alcoólicas durante o tratamento com
topiramato, pois a combinação dos dois pode provocar sonolência e
tontura.

Interação com alimentos

O topiramato pode ser tomado com ou sem alimentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Topiramato – Medley

Topiramato (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Ação da Substância Topiramato – Medley

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos em epilepsia

Os resultados de experimentações clínicas controladas
estabeleceram a eficácia de Topiramato (substância ativa)
comprimidos e Topiramato (substância ativa) cápsulas como
monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais
velhos) com epilepsia, terapia adjuvante em adultos e pacientes
pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos
pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas
com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como monoterapia
em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com
epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos
randomizados, duplo-cego e de grupos paralelos. O estudo EPMN-106
foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram
um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou
generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto
não estavam fazendo uso de drogas antiepilépticas (AEDs). Os
pacientes foram randomizados para receber o Topiramato (substância
ativa) 50 mg/dia ou o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia. Os
pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a
primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o
término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último
paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A
avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre os
grupos de dose do Topiramato (substância ativa) com respeito ao
tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada
tônico-clônica durante a fase duplo-cega. A comparação das curvas
da sobrevida de KaplanMeier do tempo para a primeira crise
favoreceu o Topiramato (substância ativa) 400 mg/dia sobre o
Topiramato (substância ativa) 50 mg/dia (p=0,0002, teste log-rank).
A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu
precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente
significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização
(p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação,
os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do
Topiramato (substância ativa) de 100 mg/dia. O grupo de maior dose
também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à
proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva,
baseado nas estimativas de KaplanMeier, para um mínimo de 6 meses
da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1
ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação das taxas
de risco para o tempo até a primeira crise convulsiva foi de 0,516
(intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do
tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva
foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela
idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise
convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico e uso de drogas
antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de
15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram
convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia ou 1000 mg/dia. O grupo de
dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para
as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose
conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com
a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p
= 0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no
grupo de alta dose (p = 0,002). As avaliações globais do
investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram
estatisticamente o grupo de alta dose (lt; 0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades
6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram
randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas
doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral,
54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de
baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase
duplo-cego (p = 0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao
grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das
crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira
crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas
estratificadas do Topiramato (substância ativa) (p=0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com
epilepsia recentemente diagnosticada (n = 613) foram randomizados
para receber 100 ou 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) ou
do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato).
Topiramato (substância ativa) foi tão eficaz quanto a carbamazepina
ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes;
os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois
grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando
que não houve diferença estatisticamente significativa entre os
grupos. Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em
relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo
tempo de retirada, proporção de pacientes livres de crises
convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n = 207; 32 com idade lt; 16 anos) que completaram a
fase duplo-cega do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão
de longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo
Topiramato (substância ativa) por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a
eficácia mantida foi demonstrada com administração de longo prazo
de Topiramato (substância ativa) como monoterapia. Não houve
mudança significativa na dose durante o período de extensão e
nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de Topiramato
(substância ativa) diminuiu com exposição continuada.

Terapia com adição de Topiramato (substância
ativa)

Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de
Início Parcial

Adultos com Crises Convulsivas de Início
Parcial

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adicional para adultos com crises convulsivas de início parcial foi
estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados,
duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas
doses do Topiramato (substância ativa) e do placebo e quatro
comparando uma única dose com placebo em pacientes com um histórico
de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) em adição aos comprimidos de
Topiramato (substância ativa) ou placebo. Em cada estudo, os
pacientes foram estabilizados em doses ótimas de suas concomitantes
AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os
pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de
crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização
secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase
12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal
de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a
uma dose específica de Topiramato (substância ativa) comprimidos
além do seu outro antiepiléptico.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a
droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então
aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou em
semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a
menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo
(119), doses iniciais de 25 ou 50 mg/dia do Topiramato (substância
ativa) foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50
mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida. Após a
titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12 semanas
de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada
dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são
apresentadas na Tabela 1.

Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises
Convulsivas de Início Parcial

A efetividade do Topiramato (substância ativa) como um
tratamento adjuvante para pacientes pediátricos de 2-16 anos com
crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
comparando Topiramato (substância ativa) e o placebo nos pacientes
com uma história de crises convulsivas de início parcial com ou sem
generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além dos comprimidos de Topiramato
(substância ativa) ou placebo. Neste estudo, os pacientes foram
estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos
concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que
experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial,
com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram
atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topiramato
(substância ativa) comprimidos em adição a suas outras AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25
ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em
semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia
baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg
fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos.
Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de
estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva
Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada
primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi
estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplocego,
controlado por placebo, comparando uma única dosagem do Topiramato
(substância ativa) e do placebo.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além do Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de
seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase basal de 8
semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises
convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase
basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou
Topiramato (substância ativa) além do seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do
tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50
mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a
150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400
mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6
mg/kg por dia fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse
os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de
12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de
Lennox-Gastaut

A eficácia do Topiramato (substância ativa) como um tratamento
adjuvante para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut
foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dose do
Topiramato (substância ativa) com o placebo em pacientes de dois
anos de idade ou mais velhos.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas
drogas antiepilépticas (AEDs) além de Topiramato (substância ativa)
ou placebo. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises
por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses
ótimas de suas AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro
semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de
forma randomizada ao placebo ou Topiramato (substância ativa) além
de suas outras AEDs. A droga ativa foi titulada começando a 1
mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3 mg/kg/dia
por uma semana e depois para 6 mg/kg/dia. Após a titulação, os
pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As
medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem
de “drop attack” (queda brusca sem perda de consciência) e uma
avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos com adição de Topiramato (substância ativa)
(“add-on”) foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da
condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais
medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores
(fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de
tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como
descrito acima, uma melhora global na severidade da crise
convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego,
placebo-controlado, “add-on” de crises epilépticas

Comparação com o placebo:

^a p = 0,080;
^b p lt; 0,010;
^c p lt; 0,001;
^d p lt; 0,050;
^e p = 0,065;
^f p lt; 0,005;
^g p = 0,071;
^h % Redução Mediana e % respondedores são relatadas por
crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária;
ⁱ % Redução Mediana e % respondedores são relatadas para
“drop attack”, por exemplo, crise tônica ou atônica;
^j Porcentagem de pacientes que apresentaram melhora
mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base;
* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no
protocolo (lt; 9,3 mg/kg/dia) foram baseados no peso pacientes para
aproximar a de 6 mg/kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem
em mg/dia de 125, 175, 225, e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do
Topiramato (substância ativa) nestes estudos não mostraram
diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise
convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de
Topiramato (substância ativa) na profilaxia da enxaqueca incluiu
dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos,
controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América
do Norte (MIGR-001 e MIGR-002). O desfecho primário de eficácia foi
a redução de frequência de cefaleias na enxaqueca, medida pela
mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para
a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com
Topiramato (substância ativa) comparado ao placebo na população com
intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar
doses de Topiramato (substância ativa) 50 (N=233), 100 (N=244) e
200 mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual mediana no
período de enxaqueca médio mensalmente medido de 35%, 51% e 49%,
respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As
doses de 100 e 200 mg/dia de Topiramato (substância ativa) foram
estatisticamente melhores do que o placebo. De maneira especial,
27% dos pacientes que receberam Topiramato (substância ativa) 100
mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de
enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de
redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que
Topiramato (substância ativa) 100 mg/dia foi comparável em termos
de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças
estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho
primário de eficácia.

Referências

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Bomhof MA, et al. A dose-comparison trial of topiramate as
monotherapy in recently diagnosed partial epilepsy. Neurology 2003;
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tonic-clonic seizures. Neurology 1999; 52:1330-1337.
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JAMA 2004; 291(8):965-973.
16.MIGR-003: Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al. Topiramate
in migraine prophylaxis – results from a placebo-controlled trial
with propranolol as an active control. J Neurol 2004;
251(8):943-950.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacocinéticas

As formulações em comprimido e cápsula são bioequivalentes.

Em comparação ao perfil farmacocinético de outras drogas
antiepilépticas, o Topiramato (substância ativa) apresenta uma
meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração
predominantemente renal, ausência de ligação significante a
proteínas e de metabólitos ativos clinicamente significantes.

O Topiramato (substância ativa) não é um indutor potente de
enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser
administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de
rotina de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve
relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou
eventos adversos.

Absorção

O Topiramato (substância ativa) é rapidamente e bem absorvido.
Após a administração oral de 100 mg de Topiramato (substância
ativa) a voluntários sadios, o pico médio de concentração
plasmática (C_máx) foi de 1,5 µg/mL, obtido num período
de 2 a 3 horas (T_máx). Com base na recuperação da
radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose
oral de 100 mg de Topiramato (substância ativa) marcado com 14C foi
de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do Topiramato (substância
ativa) não é afetada de forma clinicamente significante pela
ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação de Topiramato (substância ativa) à proteínas
plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade
de ligação do Topiramato (substância ativa) aos eritrócitos,
saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 µg/mL. O volume
de distribuição variou de forma inversamente proporcional à
dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55
L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero
sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em
mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi
atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do
sexo feminino, sem consequência clínica.

Biotransformação

Em voluntários sadios, o Topiramato (substância ativa) não sofre
biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado
em até 50% em uso adicional com indutores reconhecidos de enzimas
relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos,
formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram
identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes
de humanos. Cada metabólito representa menos de 3% da
radioatividade total excretada após a administração do Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C. Dois metabólitos, que conservam
a maior parte da estrutura química do Topiramato (substância
ativa), foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade
anticonvulsivante.

Eliminação

Em humanos, a principal via de eliminação do Topiramato
(substância ativa) inalterado e de seus metabólitos é a renal (no
mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de Topiramato
(substância ativa) marcado com 14C foi excretada inalterada na
urina, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100
mg de Topiramato (substância ativa), duas vezes ao dia, a depuração
renal média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min,
respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do
Topiramato (substância ativa). Este achado é comprovado por estudos
conduzidos em ratos, onde o Topiramato (substância ativa) foi
associado à probenecida, tendo sido observado um aumento
significante da depuração renal do Topiramato (substância ativa).
De modo geral, a depuração plasmática do Topiramato (substância
ativa) em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a
administração oral.

O Topiramato (substância ativa) apresenta baixa variação
interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto,
apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do
Topiramato (substância ativa) é linear, com a depuração plasmática
permanecendo constante e a área sob a curva de concentração
plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma
faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes
com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a
administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao
dia, a voluntários sadios, a C_máx média foi de 6,76
mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática média após a
administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de Topiramato
(substância ativa), duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21
horas.

Uso com outras drogas antiepiléticas (AEDs)

O uso concomitante de Topiramato (substância ativa), em doses
múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou
carbamazepina, demonstrou aumentos proporcionais à dose nas
concentrações plasmáticas do Topiramato (substância ativa).

Populações especiais

Insuficiência Renal

As depurações plasmática e renal do Topiramato (substância
ativa) diminuíram em pacientes com insuficiência renal moderada e
severa (CL_CR lt; 70 mL/min). Como resultado,
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio mais elevadas são
esperadas para uma determinada dose de Topiramato (substância
ativa) administrada, em pacientes com insuficiência renal, em
comparação às obtidas em pacientes com função renal normal.
Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal irão necessitar
de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose.
Em pacientes com insuficiência renal moderada e severa, é
recomendada a administração de metade da dose usual de início e de
manutenção. 

O Topiramato (substância ativa) pode ser removido do plasma, com
eficácia, por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise
pode provocar queda da concentração de Topiramato (substância
ativa) a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra
as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de
Topiramato (substância ativa) durante a hemodiálise, uma dose
suplementar de Topiramato (substância ativa) pode ser requerida. O
ajuste real deve levar em consideração: 1) a duração do período de
diálise, 2) a taxa de depuração do sistema de diálise a ser
utilizado, e 3) a depuração renal efetiva de Topiramato (substância
ativa) no paciente em diálise.

Idosos

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa)
permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença
renal subjacente.

Insuficiência Hepática

A depuração plasmática do Topiramato (substância ativa) diminuiu
numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática moderada
a severa. Portanto, o Topiramato (substância ativa) deve ser
administrado com cautela em pacientes com insuficiência
hepática.

Crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do Topiramato (substância ativa) é linear
tanto em crianças, como em adultos em terapia “add on”, com taxa de
depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de
equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças
têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta.
Consequentemente, concentrações plasmáticas de Topiramato
(substância ativa) para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em
crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos,
drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as
concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Topiramato (substância ativa) é classificado como
monossacarídeo sulfamato-substituído. O mecanismo preciso pelo qual
o Topiramato (substância ativa) exerce seus efeitos
anti-convulsivante e na profilaxia da enxaqueca é desconhecido.
Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios
identificaram três propriedades que podem contribuir para a
eficácia antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).
Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização
contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo
Topiramato (substância ativa), sugerindo um bloqueio dos canais de
sódio dependentes de voltagem. O Topiramato (substância ativa)
aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA)
ativa receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de
induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o Topiramato
(substância ativa) potencializa a atividade desse neurotransmissor
inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista
benzodiazepínico e o Topiramato (substância ativa) não aumentou a
duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos
que modulam receptores GABAA.

Como o perfil antiepiléptico do Topiramato (substância ativa)
difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um
subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O Topiramato
(substância ativa) antagoniza a capacidade do cainato em ativar o
subtipo AMPA/cainato (ácido
alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor
aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito
aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de
receptor NMDA. Estes efeitos do Topiramato (substância ativa) são
dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com
atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM.

Além disso, o Topiramato (substância ativa) inibe algumas
isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito
mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da
anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da
atividade antiepiléptica do Topiramato (substância ativa).

Em estudos experimentais, o Topiramato (substância ativa)
apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em
crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de
epilepsia em roedores (MES), que incluem crises tônicas e crises
semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea
(SER), e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento
da amígdala ou isquemia global. O Topiramato (substância ativa) é
apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas
induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor
GABAA.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração
concomitante de Topiramato (substância ativa) e carbamazepina ou
fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica,
enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade
anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de
uso adicional, não foi verificada nenhuma correlação entre
concentrações plasmáticas de vale do Topiramato (substância ativa)
e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em
humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com
epilepsia ou para conversão à monoterapia em pacientes com
epilepsia, a ação terapêutica foi observada dentro de duas semanas
de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões
parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica foi
observada nas primeiras quatro semanas de tratamento. Para a
profilaxia de enxaqueca em adultos, a ação terapêutica foi
observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao Topiramato (substância
ativa) foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos.
Hiperplasia das células epiteliais gástricas foi observada apenas
em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem
tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os tumores de músculo liso originados na bexiga urinária foram
observados apenas em camundongos (doses orais até 300 mg/kg por 21
meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não
existe contraprova em humanos, eles não foram considerados
clinicamente relevantes. Tais achados não ocorreram no estudo
de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120 mg/kg/dia
por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do
Topiramato (substância ativa) observados nestes estudos podem estar
relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de
drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade “in vitro” e
“in vivo”, o Topiramato (substância ativa) não demonstrou
potencial genotóxico.

Fertilidade

Apesar da toxicidade materna e paterna com apenas 8 mg/kg/dia,
nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou
fêmeas com até 100 mg/kg/dia.

Toxicologia reprodutiva e de
desenvolvimento

Em estudos pré-clínicos, o Topiramato (substância ativa)
apresentou efeitos teratogênicos nas espécies estudadas
(camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a
ossificação dos fetos foram reduzidos com 500 mg/kg/dia em
associação com toxicidade materna. Os números gerais de malformação
fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos
tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas nenhuma
diferença significante ou relação doseresposta foram observadas
para as malformações globais ou específicas, sugerindo que outros
fatores, tais como toxicidade materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade materna e embrio-fetal (pesos reduzidos
e/ou ossificação do esqueleto) relacionada à dose foram observadas
para 20 mg/kg/dia com efeitos teratogênicos (defeitos de membros e
dedos) em 400 mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade materna
relacionada à dose foi observada com 10 mg/kg/dia, com toxicidade
embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35 mg/kg/dia e efeitos
teratogênicos (malformações de costela e vertebral) com 120
mg/kg/dia. Os efeitos teratogênicos observados em ratos e coelhos
foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase
carbônica, os quais não foram associados à malformação em
humanos.

Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos
pesos menores ao nascimento e durante a lactação para filhotes de
ratas tratadas com 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e a
lactação. Em ratos, o Topiramato (substância ativa) cruza a
barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de Topiramato
(substância ativa) em doses até 300 mg/kg/dia durante o período de
desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou
em toxicidade semelhante àquela em animais adultos (consumo
reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia
hepatocelular centrolobular e hiperplasia urotelial leve na bexiga
urinária). Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia)
ou densidade mineral (fêmur) de ossos longos, desenvolvimento
pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo
avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade
ou parâmetros de histerotomia.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento do
Topamax.

Cuidados de Armazenamento do Topiramato –
Medley

O Topiramato deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15
e 30ºC).

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Características físicas

Topiramato de 25 mg:

Comprimido revestido branco, redondo, biconvexo, com a gravação
“AHI” em uma das faces e liso na outra.

Topiramato de 50 mg:

Comprimido revestido amarelo claro, redondo, biconvexo, com a
gravação “AHI” em uma das faces e liso na outra.

Topiramato de 100 mg:

Comprimido revestido amarelo escuro, redondo, biconvexo, com a
gravação “AHI” em uma das faces e liso na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Topiramato – Medley

Reg. MS – 1.0181.0620

Farm. Resp.:

Dra. Miriam Onoda Fujisawa
CRF-SP nº 10.640

Importado por:

Medley Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Macedo Costa, 55 – Campinas – SP
CNPJ 50.929.710/0001-79

Fabricado por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.
Matoda 382210 – Dist. Ahmedabad – Índia

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da
receita.

Topiramato-Medley, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.