Revestive

Contraindicação do Revestive

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos
  excipientes.
• Diagnóstico ou suspeita de doença maligna.
• Doentes com um historial de doenças malignas no trato
  gastrointestinal, incluindo o sistema hepatobiliar e o pâncreas,
  nos últimos cinco anos.

Como usar o Revestive

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com
experiência no tratamento da SIC.

O tratamento não deve ser iniciado até ser razoável assumir-se
que um doente se encontra estável após um período de adaptação
intestinal. A otimização e a estabilização do líquido intravenoso e
do suporte nutricional devem ser realizadas antes de se iniciar o
tratamento.

A avaliação clínica realizada pelo médico deverá ter em
consideração os objetivos individuais do tratamento e as
preferências do doente. O tratamento deverá ser interrompido se não
se conseguir obter qualquer melhoria global da afeção do doente. A
eficácia e a segurança devem ser cuidadosamente monitorizadas de
uma forma contínua, em todos os doentes, de acordo com as normas
orientadoras para o tratamento clínico.

Posologia do Revestive

Revestine 1,25mg

População pediátrica (≥1 ano)

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com
experiência no tratamento da SIC pediátrica.

A dose recomendada de Revestive em crianças e adolescentes (1 a
17 anos de idade) é de 0,05 mg/kg de peso corporal uma vez por dia.
O volume de injeção por kg de peso corporal ao utilizar-se o frasco
para injetáveis na dosagem de 1,25 mg é apresentado na Tabela 1
abaixo. Para os doentes pediátricos com um peso corporal gt;20 kg,
deve utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 5 mg.

Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada
assim que possível nesse mesmo dia. Recomenda-se um período de
tratamento de 12 semanas, após o qual se deverá avaliar o efeito do
tratamento. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos
após as 12 semanas.

Tabela 1 

A segurança e eficácia de Revestive em crianças com menos de 1
ano de idade não foram estabelecidas. Não existem dados
disponíveis.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes pediátricos
com compromisso renal ligeiro. Em doentes pediátricos com
compromisso renal moderado e grave (depuração da creatinina
inferior a 50 mL/min) e doença renal em fase terminal, a dose
diária deve ser reduzida em 50%.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes pediátricos
com compromisso hepático ligeiro e moderado, com base num estudo
realizado em indivíduos adultos classificados como classe B de
Child-Pugh.

Revestive não foi estudado em doentes com compromisso hepático
grave.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção
subcutânea uma vez por dia, alternando os locais de administração
entre 1 dos 4 quadrantes do abdómen. Caso não seja possível
administrar a injeção no abdómen devido a dor, cicatrização ou
endurecimento do tecido, é possível utilizar-se também a coxa.
Revestive não deve ser administrado por via intravenosa ou por via
intramuscular. Para instruções acerca da reconstituição do
medicamento antes da administração.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Revestive em
mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam
efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade
reprodutiva. Como medida de precaução, é preferível evitar a
utilização de Revestive durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se teduglutido é excretado no leite humano. Nos
ratos, a concentração média de teduglutido no leite foi inferior a
3% da concentração plasmática materna após a administração de uma
injeção subcutânea única de 25 mg/kg. Não pode ser excluído
qualquer risco para os recémnascidos/ lactentes. Como medida de
precaução, é preferível evitar a utilização de Revestive durante a
amamentação.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos do teduglutido na fertilidade
humana. Os dados obtidos em animais não indicam haver qualquer
redução da fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Os efeitos de Revestive sobre a capacidade de conduzir, andar de
bicicleta e utilizar máquinas são reduzidos. Contudo, foram
notificados casos de síncope em estudos clínicos. A ocorrência
destes acontecimentos poderá influenciar a capacidade de conduzir,
andar de bicicleta ou utilizar máquinas.

Revestive 5 mg

Adultos

A dose recomendada de Revestive é de 0,05 mg/kg de peso
corporal, uma vez por dia. O volume de injeção por peso corporal é
apresentado abaixo na Tabela 1. Devido à heterogeneidade da
população com SIC, poderá ser considerada uma redução da posologia
diária para alguns doentes, a qual deverá ser cuidadosamente
monitorizada, a fim de otimizar a tolerabilidade do tratamento. Se
houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada o
mais rapidamente possível nesse mesmo dia.

O efeito do tratamento deverá ser avaliado após 6 meses. Dados
limitados de estudos clínicos demonstraram que alguns doentes
poderão demorar mais tempo a responder ao tratamento (i.e., aqueles
que continuam a apresentar cólon em continuidade ou íleo
distal/terminal); deve reconsiderarse a necessidade de continuar o
tratamento se não se atingir uma melhoria global após 12 meses. É
recomendada a continuidade do tratamento em doentes que fizeram o
desmame da nutrição parentérica.

Tabela 2 

População pediátrica (≥1 ano)

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com
experiência no tratamento da SIC pediátrica.

A dose recomendada de Revestive em crianças e adolescentes (1 a
17 anos de idade) é a mesma que nos adultos (0,05 mg/kg de peso
corporal uma vez por dia). O volume de injeção por kg de peso
corporal ao utilizar-se o frasco para injetáveis na dosagem de 5 mg
é apresentado na Tabela 2 abaixo.

Está também disponível um frasco para injetáveis na dosagem de
1,25 mg para utilização pediátrica (doentes com um peso corporal
lt;20 kg).

Se houver omissão de uma dose, a referida dose deve ser injetada
assim que possível nesse mesmo dia.

Recomenda-se um período de tratamento de 12 semanas, após o qual
se deverá avaliar o efeito do tratamento. Não existem dados
disponíveis em doentes pediátricos após as 12 semanas.

Tabela 3

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com mais de
65 anos de idade.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes adultos ou
pediátricos com compromisso renal ligeiro. Em doentes adultos ou
pediátricos com compromisso renal moderado e grave (depuração da
creatinina inferior a 50 mL/min) e doença renal em fase terminal, a
dose diária deve ser reduzida em 50%.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste da dose em doentes com
compromisso hepático ligeiro e moderado, com base num estudo
realizado em indivíduos classificados como classe B de Child-Pugh.
Revestive não foi estudado em doentes com compromisso hepático
grave.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Revestive em crianças com menos de 1
ano de idade não foram estabelecidas. Não existem dados
disponíveis.

A solução reconstituída deve ser administrada por injeção
subcutânea uma vez por dia, alternando os locais de administração
entre 1 dos 4 quadrantes do abdómen. Caso não seja possível
administrar a injeção no abdómen devido a dor, cicatrização ou
endurecimento do tecido, é possível utilizar-se também a coxa.
Revestive não deve ser administrado por via intravenosa ou por via
intramuscular.

Precauções do Revestive

Recomenda-se vivamente que sempre que Revestive seja
administrado a um doente, se registe o nome e o número do lote do
medicamento, de modo a manter um elo entre o doente e o lote do
medicamento.

Adultos

Pólipos colorretais

Deve ser realizada uma colonoscopia com remoção dos pólipos ao
iniciar-se o tratamento com Revestive. Recomenda-se a realização de
colonoscopias de seguimento anuais (ou outro exame imagiológico
alternativo) durante os primeiros dois anos de tratamento com
Revestive. Recomenda-se a realização de colonoscopias subsequentes
em intervalos mínimos de cinco anos. Deve ser realizada uma
avaliação individual para determinar se é necessário aumentar a
frequência da vigilância com base nas características do doente
(por exemplo, idade, doença subjacente).

Se for detetado um pólipo, recomenda-se o cumprimento das normas
orientadoras atuais sobre seguimento de pólipos. Em caso de doença
maligna, a terapêutica com Revestive tem de ser interrompida.

Neoplasia gastrointestinal, incluindo trato
hepatobiliar

No estudo de carcinogenicidade em ratos, foram encontrados
tumores benignos no intestino delgado e nos canais biliares
extra-hepáticos. Estas observações não foram confirmadas em estudos
clínicos com uma duração superior a um ano. Se for detetada uma
neoplasia, esta deverá ser removida. Em caso de doença maligna, o
tratamento com Revestive tem de ser interrompido.

Vesícula biliar e canais biliares

Foram notificados casos de colecistite, colangite e colelitíase
em estudos clínicos. Se ocorrerem sintomas relacionados com a
vesícula biliar ou com o canal biliar, deve reavaliar-se a
necessidade de se continuar o tratamento com Revestive.

Doenças pancreáticas

Foram notificados acontecimentos pancreáticos, tais como
pancreatite crónica e aguda, estenose do ducto pancreático, infeção
do pâncreas e aumento da amílase e lípase sanguíneas em estudos
clínicos. Em caso de acontecimentos pancreáticos, deve reavaliar-se
a necessidade de se continuar o tratamento com Revestive.

Monitorização do intestino delgado, da vesícula biliar e
dos canais biliares, e do pâncreas

Os doentes com SIC devem ser cuidadosamente monitorizados de
acordo com as normas orientadoras para o tratamento clínico.
Normalmente, isto inclui a monitorização da função do intestino
delgado, da vesícula biliar e dos canais biliares, e do pâncreas
para deteção de sinais e sintomas, e, caso hajaindicação, exames
laboratoriais adicionais e técnicas de imagiologia adequadas.

Obstrução intestinal

Foram notificados casos de obstrução intestinal em estudos
clínicos. Em caso de obstruções intestinais recorrentes, deve
reavaliar-se a necessidade de se continuar o tratamento com
Revestive.

Sobrecarga de líquidos

Foi observada uma sobrecarga de líquidos em ensaios clínicos. Os
acontecimentos adversos por sobrecarga de líquidos ocorreram com
maior frequência durante as 4 primeiras semanas de terapêutica e
diminuíram ao longo do tempo.

Devido ao aumento da absorção de líquidos, os doentes com
doenças cardiovasculares, tais como insuficiência cardíaca e
hipertensão, devem ser monitorizados no que diz respeito à
sobrecarga de líquidos, particularmente durante o início da
terapêutica. Os doentes devem ser aconselhados a consultar o
seu médico em caso de aumento súbito de peso, inchaço dos
tornozelos e/ou dispneia. Em geral, a sobrecarga de líquidos pode
ser prevenida através de uma avaliação adequada e atempada das
necessidades nutricionais parentéricas. Esta avaliação deve ser
realizada mais frequentemente nos primeiros meses de tratamento

Foi observada insuficiência cardíaca congestiva em ensaios
clínicos. Em caso de uma deterioração significativa da doença
cardiovascular, deve reavaliar-se a necessidade de um tratamento
continuado com Revestive.

Controlo de fluidos durante o tratamento com
Revestive

Em doentes a receberem Revestive, o suporte parentérico deve ser
reduzido de forma cuidadosa e não deve ser descontinuado de forma
abrupta. O nível de fluidos do doente deve ser avaliado após a
redução do suporte parentérico e deve proceder-se ao ajuste
correspondente, conforme necessário.

Medicamentos concomitantes

Os doentes que estão a receber medicamentos orais concomitante,
que requeiram ajuste posológico ou que apresentam um índice
terapêutico estreito, devem ser cuidadosamente monitorizados devido
a um potencial aumento da absorção.

Afeções clínicas especiais

Revestive não foi estudado em doentes com doenças concomitantes
graves e clinicamente instáveis (por exemplo, doenças
cardiovasculares, respiratórias, renais, infecciosas, endócrinas,
hepáticas ou do SNC) ou em doentes com doenças malignas nos últimos
cinco anos (ver secção 4.3). Recomenda-se precaução ao
prescrever-se Revestive.

Compromisso hepático

Revestive não foi estudado em doentes com compromisso hepático
grave. Os dados decorrentes da utilização em indivíduos com
compromisso hepático moderado não sugerem a necessidade de uma
utilização restrita.

Interrupção do tratamento

Devido ao risco de desidratação, a descontinuação do tratamento
com Revestive deve ser cuidadosamente controlada.

População pediátrica

Ver também precauções gerais em adultos.

Pólipos/neoplasias colorretais

Antes de se iniciar o tratamento com Revestive, deve efetuar-se
uma análise de sangue oculto nas fezes em todas as crianças e
adolescentes. Devem conduzir-se análises subsequentes anualmente
enquanto estiverem a receber Revestive.

Antes de se iniciar o tratamento com Revestive, as crianças e
adolescentes com 12 anos de idade ou mais devem ser submetidas a
uma colonoscopia/sigmoidoscopia, a menos que a mesma tenha sido
efetuada no último ano. As crianças com menos de 12 anos de idade
também devem efetuar o procedimento se tiverem sangue inexplicado
nas fezes. Recomenda-se uma colonoscopia para todas as crianças e
adolescentes após um ano de tratamento e, pelo menos de 5 em 5 anos
daí em diante, com o tratamento contínuo com Revestive.

É necessário tomar precauções ao administrar-se Revestive a
pessoas com hipersensibilidade conhecida à tetraciclina.

Reações Adversas do Revestive

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas foram obtidas de 2 estudos clínicos
controlados por placebo com teduglutido realizados em 109 doentes
adultos com SIC tratados com doses de 0,05 mg/kg/dia e 0,10
mg/kg/dia até 24 semanas. Aproximadamente 52% dos doentes tratados
com teduglutido tiveram reações adversas (versus 36% dos
doentes tratados com placebo). As reações adversas mais
frequentementenotificadas foram dor e distensão abdominal (45%),
infeções do trato respiratório (28%) (incluindo nasofaringite,
gripe, infeção do trato respiratório superior e infeção do trato
respiratório inferior),náuseas (26%), reações no local da injeção
(26%), cefaleias (16%) e vómitos (14%).

Aproximadamente 38% dos doentes tratados devido a um estoma
tiveram complicações do estoma gastrointestinal. A maioria destas
reações foram ligeiras ou moderadas.

Não foram identificados quaisquer sinais de segurança
novos em doentes expostos a 0,05 mg/kg/dia de teduglutido até 30
meses num estudo de extensão, em regime aberto, a longo
prazo.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas estão listadas abaixo por classes de
sistemas de órgãos e por frequência de acordo com o MedDRA.

As frequências são definidas como:

Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, lt;1/10); pouco
frequentes (≥1/1.000, lt;1/100); raros (≥1/10.000, lt;1/1.000);
muito raros (lt;1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a
partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência,
as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de
gravidade.

Todas as reações adversas identificadas na experiência
pós-comercialização encontram-se em itálico.

Infeções e infestações

Muito frequente

Infeção do trato respiratório*.

Frequentes

Doença tipo gripe.

Doenças do sistema imunitário

Desconhecido

Hipersensibilidade.

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Perda de apetite; Sobrecarga de líquidos.

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedade Insónias; Doenças do sistema nervoso.

Muito frequentes

Cefaleias.

Cardiopatias

Frequentes

Insuficiência cardíaca congestiva.

Vaculopatias

Poucos frequentes

Síncope.

Doenças respiratórias, torácicas e do
mediastino

Frequentes

Tosse; Dispneia.

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

Distensão abdominal; Dor abdominal; Náuseas; Vómitos.

Frequentes

Pólipo colorretal; Estenose do cólon; Flatulência; Obstrução
intestinal; Estenose do ducto pancreático;
Pancreatite^†.

Estenose do intestino delgado

Pouco frequentes

Pólipo no duodeno.

Desconhecidos

Pólipo gástrico.

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Colecistite; Colecistite aguda.

Perturbações gerais e alterações no local de
administração

Muito frequentes

Reação no local de injeção^‡.

Frequentes

Edema periférico.

Desconhecidos

Retenção de líquidos.

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e
intoxicações

Muito frequente

Complicações relacionadas com estoma gastrointestinal.

*Inclui os seguintes termos preferidos: nasofaringite, gripe,
infeção do trato respiratório superior e infeção do trato
respiratório inferior.
^†Inclui os seguintes termos preferidos: pancreatite,
pancreatite aguda, e pancreatite crónica.
^‡Inclui os seguintes termos preferidos: hematoma no
local de injeção, eritema no local de injeção, dor no local de
injeção, inchaço no local de injeção e hemorragia no local de
injeção.

Descrição de reações adversas selecionadas

Imunogenicidade

A administração de Revestive poderá ativar potencialmente o
desenvolvimento de anticorpos, o que é consistente com as
propriedades potencialmente imunogénicas dos medicamentos que
contêm peptídeos. Com base nos dados integrados de dois ensaios em
adultos com SIC (um ensaio aleatorizado, controlado com placebo, de
6 meses, seguido de um ensaio aberto de 24 meses), o
desenvolvimento de anticorpos antiteduglutido em indivíduos que
receberam uma administração por via subcutânea de 0,05 mg/kg de
teduglutido uma vez por dia foi de 3% (2/60) no Mês 3, 17% (13/77)
no Mês 6, 24% (16/67) no Mês 12, 33% (11/33) no Mês 24, e 48%
(14/29) no Mês 30. Em estudos de fase 3 com doentes com SIC que
receberam teduglutido durante ≥ 2 anos, 28% dos doentes
desenvolveram anticorpos contra a proteína de E.coli
(proteína residual da célula hospedeira obtida a partir do processo
de fabrico). A formação de anticorpos não foi associada a
observações de segurança clinicamente relevantes, à redução da
eficácia ou à alteração da farmacocinética de Revestive.

Reações no local da injeção

As reações no local da injeção ocorreram em 26% dos doentes com
SIC tratados com teduglutido, em comparação com 5% dos doentes no
braço do placebo. As reações incluíram hematoma no local de
injeção, eritema no local de injeção, dor no local de injeção,
inchaço no local de injeção e hemorragia no local de injeção. A
maioria das reações foram moderadas em termos de gravidade e não
houve ocorrências que tivessem levado à descontinuação do
fármaco.

Proteína C reativa

Foram observados aumentos moderados da proteína C reativa de,
aproximadamente, 25 mg/l nos primeiros sete dias de tratamento com
teduglutido, os quais diminuíram continuamente com o decorrer das
injeções diárias. Após 24 semanas de tratamento com teduglutido, os
doentes apresentaram um pequeno aumento global da proteína C
reativa de, aproximadamente, 1,5 mg/l em média. Estas alterações
não estavam associadas a quaisquer alterações noutros parâmetros
laboratoriais nem a quaisquer sintomas clínicos notificados. Não
houve quaisquer aumentos médios clinicamente significativos da
proteína C reativa em relação ao início do tratamento, após o
tratamento a longo prazo com teduglutido durante um período de até
30 meses.

População pediátrica

Num estudo clínico concluído foram incluídos 37 indivíduos
pediátricos (1 a 14 anos de idade) e os mesmos foram expostos ao
teduglutido durante um período de 12 semanas. Nenhum indivíduo
descontinuou o estudo devido a um acontecimento adverso. Em termos
globais, o perfil de segurança de teduglutido em crianças e
adolescentes (1-17 anos de idade) foi similar ao dos adultos. Os
seguintes acontecimentos foram notificados com uma frequência mais
elevada em indivíduos pediátricos em comparação com os adultos:
fadiga (muito frequente), defecação dolorosa (muito frequente) e
tonturas (frequente). Contudo, a base de dados de segurança nas
crianças e adolescentes é limitada. Não estão ainda disponíveis
dados de segurança a longo prazo para esta população pediátrica.
Não existem dados para crianças com menos de 1 ano de idade.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a
autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma
monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação.

Composição do Revestive

Um frasco para injetáveis com pó de Revestive 1,25 mg
contém:

1,25 mg de teduglutido*.

Após reconstituição, cada frasco para injetáveis contém 1,25 mg
de teduglutido em 0,5 mL de solução, o que corresponde a uma
concentração de 2,5 mg/mL.

Excipientes:

revestive contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, o
que significa que é praticamente “isento de sódio”.

Um frasco para injetáveis com pó de Revestive 5 mg
contém:

5 mg de teduglutido*.

Após reconstituição, cada frasco para injetáveis contém 5 mg de
teduglutido em 0,5 mL de solução, o que corresponde a uma
concentração de 10 mg/mL.

Excipientes:

revestive contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, o
que significa que é praticamente “isento de sódio”.

Apresentação do Revestive

Revestive 1,25 mg – pó e solvente para solução
injetável

Pó

Frasco para injetáveis (vidro) de 3 mL com rolha de borracha
(bromobutilo) contendo 1,25 mg de teduglutido.

Solvente

Seringa pré-cheia (vidro) com êmbolos (bromobutilo) contendo 0,5
mL de solvente. Embalagem de 28 frascos para injetáveis de pó com
28 seringas pré-cheias

Revestive 5 mg – pó e solvente para solução
injetável

Pó

Frasco para injetáveis (vidro) de 3 mL com rolha de borracha
(bromobutilo) contendo 5 mg de teduglutido.

Solvente

Seringa pré-cheia (vidro) com êmbolos (bromobutilo) contendo 0,5
mL de solvente. Embalagens de 1 frasco para injetáveis de pó com 1
seringa pré-cheia ou 28 frascos para injetáveis de pó com 28
seringas pré-cheias.

Superdosagem do Revestive

A dose máxima de teduglutido estudada durante o desenvolvimento
clínico foi de 86 mg/dia durante 8 dias. Não foram observadas
quaisquer reações adversas sistémicas inesperadas.

Em caso de sobredosagem, o doente deve ser
cuidadosamente monitorizado por um médico.

Interação Medicamentosa do Revestive

Não foram realizados estudos clínicos de interação
farmacológica. Um estudo in vitro indica que teduglutido
não inibe as enzimas do citocromo P450 responsáveis pelo
metabolismo dos fármacos. Com base no efeito farmacodinâmico de
teduglutido, existe um potencial para o aumento da absorção de
medicamentos administrados concomitantemente.

Ação da Substância Revestive

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, vários
produtos do trato alimentar e do metabolismo, código ATC:
A16AX08.

Mecanismo de ação

O peptídeo 2 semelhante ao glucagon humano (GLP-2) que ocorre
naturalmente é um peptídeo secretado por células L do intestino, o
qual é conhecido por aumentar o fluxo sanguíneo intestinal e
portal, inibir a secreção de ácido gástrico e diminuir a motilidade
intestinal. O Teduglutido (substância ativa) é um análogo do GLP-2.
Em vários estudos não clínicos, o Teduglutido (substância ativa)
demonstrou preservar a integridade da mucosa, promovendo a
reparação e o crescimento normal do intestino através de um aumento
da altura das vilosidades e da profundidade das criptas.

Efeitos farmacodinâmicos

De forma semelhante ao GLP-2, o Teduglutido (substância ativa) é
constituído por 33 aminoácidos com uma substituição do aminoácido
alanina pela glicina na segunda posição do terminal N. A
substituição de um único aminoácido em relação ao GLP-2 que ocorre
naturalmente resulta na resistência à degradação in vivo
pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), resultando num
aumento do tempo de semivida. O Teduglutido (substância ativa)
aumenta a altura das vilosidades e a profundidade das criptas do
epitélio intestinal. Com base nos achados derivados dos estudos
pré-clínicos (ver secções 4.4 e 5.3) e no mecanismo de ação
proposto com os efeitos tróficos na mucosa intestinal, parace que
existe um risco de promoção de neoplasias do intestino delgado e/ou
do cólon. Os estudos clínicos realizados não puderam excluir nem
confirmar o aumento de tal risco. Ocorreram vários casos de pólipos
colorretais benignos durante o decorrer dos ensaios. No entanto, a
frequência não aumentou comparativamente com os doentes tratados
com placebo. Além da necessidade de uma colonoscopia com remoção
dos pólipos aquando do início do tratamento (ver secção 4.4.),
todos os doentes devem ser avaliados quanto à necessidade de um
programa de monitorização melhorado com base nas características do
doente (por exemplo, idade e doença subjacente, ocorrência prévia
de pólipos, etc.).

Eficácia clínica

População pediátrica

O Teduglutido (substância ativa) foi estudado num estudo clínico
de 12 semanas, sem ocultação, em 42 indivíduos pediátricos com 1 a
14 anos de idade com SIC dependentes de nutrição parentérica. Os
objetivos do estudo consistiam em avaliar a segurança,
tolerabilidade e eficácia de Teduglutido (substância ativa) em
comparação com os cuidados padrão. Estudaram-se três (3) doses de
Teduglutido (substância ativa), 0,0125 mg/kg/dia (n=8), 0,025
mg/kg/dia (n=14) e 0,05 mg/kg/dia (n=15) durante 12 semanas. Foram
incluídos cinco (5) indivíduos numa coorte de cuidados padrão.

Desmame completo

Três indivíduos (3/15, 20%) a fazerem a dose recomendada de
Teduglutido (substância ativa) fizeram o desmame da nutrição
parentérica ao fim da semana 12. Após um período de eliminação de 4
semanas, dois destes doentes tinham reiniciado nutrição parentérica
de suporte.

Redução do volume de nutrição parentérica

A alteração média do volume de nutrição parentérica desde o
início do estudo até à semana 12 na população de ITT, com base nos
dados prescritos pelo médico, foi de -2,57 (± 3,56) l/semana,
correlacionada com uma diminuição média de -39,11% (± 40,79), em
comparação com 0,43 (± 0,75) l/semana, correlacionada com um
aumento de 7,38% (±12,76) na coorte de cuidados padrão. Na semana
16 (4 semanas após o fim do tratamento), as reduções do volume de
nutrição parentérica eram ainda evidentes mas menores ao que foi
observado na semana 12 quando os indivíduos estavam ainda a fazer
Teduglutido (substância ativa) (diminuição média de -31,80% (±
39,26) em comparação com um aumento de 3,92% (±16,62) no grupo de
cuidados padrão).

Redução de calorias da nutrição parentérica

Na semana 12, houve uma alteração média de -35,11% (± 53,04)
desde o início do estudo no consumo de calorias de nutrição
parentérica na população de ITT com base nos dados de prescrição do
médico.

A alteração correspondente na coorte de cuidados padrão foi de
4,31% (± 5,36). Na semana 16, o consumo de calorias de nutrição
parentérica continuou a diminuir com alterações percentuais médias,
desde o início do estudo, de -39,15% (± 39,08) em comparação com
-0,87% (± 9,25) para a coorte de cuidados padrão.

Aumento do volume de nutrição entérica

Com base nos dados prescritos, a alteração percentual média do
volume entérico desde o início do estudo até à semana 12 na
população de ITT foi de 25,82% (± 41,59) em comparação com 53,65%
(± 57,01) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16, tanto a
coorte do teglutido como a de cuidados padrão revelou um aumento no
volume entérico.

Aumento de calorias entéricas

Os aumentos do volume nutricional entérico correspondeu a
aumentos das calorias entéricas, as quais eram mais elevadas com a
dose recomendada. O aumento percentual desde o início do estudo nas
calorias entéricas prescritas na população de ITT, na semana 12,
foi de 58,80% (± 64,20) em comparação com 57,02% (± 55,25) na
coorte de cuidados padrão. Na semana 16, o consumo de calorias
entéricas continuou a aumentar com aumentos percentuais desde o
início do estudo de 64,57% (± 57,53) em comparação com 59,63% (±
52,62) na coorte de cuidados padrão.

Redução no tempo de perfusão

A diminuição média na semana 12, em relação ao início do estudo,
do número de dias/semanas com nutrição parentérica na população de
ITT, com base nos dados de prescrição do médico, foi de -1,36 (±
2,37) dias/semana correspondente a uma diminuição percentual de
-24,49% (± 42,46). Não houve alteração desde o início do estudo na
coorte de cuidados padrão. Quatro indivíduos (26,7%) a fazerem a
dose recomendada de Teduglutido (substância ativa) atingiram uma
redução de pelo menos três dias em termos de necessidades de
nutrição parentérica.

Com base nos registos individuais, os indivíduos apresentaram
reduções percentuais médias de 35,55% (± 35,23) horas por dia na
semana 12, em comparação com o início do estudo, o que corresponde
a reduções nas horas/dia de utilização de nutrição parentérica de
-4,18 (± 4,08), enquanto que os indivíduos na coorte de cuidados
padrão revelaram uma alteração mínima neste parâmetro no mesmo
ponto temporal.

Não foram observados quaisquer sinais inesperados novos de
segurança neste ensaio.

Adultos

O Teduglutido (substância ativa) foi estudado em 17 doentes com
SIC distribuídos por cinco grupos de tratamento, utilizando doses
de 0,03, 0,10 ou 0,15 mg/kg de Teduglutido (substância ativa)
administradas uma vez por dia ou doses de 0,05 ou 0,075 mg/kg
administradas duas vezes por dia num estudo aberto, multicêntrico e
de determinação da dose de 21 dias. O tratamento resultou num
aumento da absorção de líquido gastrointestinal de,
aproximadamente, 750-1000 ml/dia com melhorias na absorção de
macronutrientes e eletrólitos, na diminuição do líquido do estoma
ou fecal e da excreção de macronutrientes, e promoveu importantes
adaptações funcionais e estruturais na mucosa intestinal. As
adaptações estruturais foram de natureza transitória, tendo sido
atingidos os valores iniciais no período de três semanas após a
descontinuação do tratamento.

No estudo de referência de fase 3, em dupla ocultação e
controlado por placebo, realizado em doentes com SIC que
necessitavam de nutrição parentérica, 43 doentes foram
aleatorizados para receber uma dose de 0,05 mg/kg/dia de
Teduglutido (substância ativa) e 43 doentes foram aleatorizados
para receber placebo durante um período de até 24 semanas.

A proporção de indivíduos tratados com Teduglutido (substância
ativa) com uma diminuição de 20% a 100% da nutrição parentérica na
semana 20 e 24 foi diferente, em termos estatisticamente
significativos, relativamente ao grupo a receber placebo (27 de
entre os 43 indivíduos, 62,8% versus 13 de entre os 43
doentes, 30,2%, p=0,002). O tratamento com Teduglutido (substância
ativa) resultou numa redução de 4,4 l/semana relativamente à
necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de
um valor inicial pré-tratamento de 12,9 litros) versus 2,3
l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 13,2
litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas. Vinte e um
(21) doentes tratados com Teduglutido (substância ativa) (48,8%)
versus 9 doentes a receber placebo (20,9%) atingiram, pelo
menos, um dia de redução na administração de nutrição parentérica
(p=0,008).

Noventa e sete por cento (97%) dos doentes (37 de entre os 39
doentes tratados com Teduglutido (substância ativa)) que concluíram
o estudo controlado por placebo entraram num estudo de extensão a
longo prazo em que todos os doentes receberam 0,05 mg/kg de
Teduglutido (substância ativa) administrado diariamente durante um
período adicional de 2 anos. No total, 88 doentes participaram
neste estudo de extensão, de entre os quais 39 foram tratados com
placebo e 12 foram recrutados, mas não foram aleatorizados no
estudo anterior; 65 dos 88 doentes concluíram o estudo de extensão.
Continuou a existir evidência de um aumento dos índices de resposta
ao tratamento durante um período de até 2,5 anos em todos os grupos
expostos a Teduglutido (substância ativa) relativamente à redução
do volume de nutrição parentérica, à obtenção de dias adicionais
sem nutrição parentérica por semana e ao desmame do suporte
parentérico.

Trinta (30) dos 43 doentes tratados com Teduglutido (substância
ativa) do estudo de referência que participaram no estudo de
extensão concluíram um total de 30 meses de tratamento. Destes, 28
doentes (93%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte
parentérico. Dos doentes com resposta no estudo de referência que
concluíram o estudo de extensão, 21 de 22 (96%) mantiveram a
resposta ao Teduglutido (substância ativa) após um período
adicional de tratamento contínuo de 2 anos.

A redução média na nutrição parentérica (n=30) foi de 7,55
l/semana (uma redução de 65% desde o início do tratamento). Dez
(10) indivíduos foram desmamados do suporte parentérico enquanto
estavam a fazer o tratamento com Teduglutido (substância ativa)
durante 30 meses. Os indivíduos foram mantidos no tratamento com
Teduglutido (substância ativa) mesmo se já não necessitassem de
nutrição parentérica. Estes 10 indivíduos necessitaram de suporte
com nutrição parentérica durante 1,2 a 15,5 anos, e antes do
tratamento com Teduglutido (substância ativa) necessitaram de
suporte com nutrição parentérica de 3,5 l/semana e 13,4 l/semana.
No fim do estudo, 21 (70%), 18 (60%) e 18 (60%) dos 30 indivíduos
que concluíram o estudo atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por
semana com suporte parentérico, respetivamente.

Dos 39 indivíduos que estavam a receber placebo, 29 concluíram
24 meses de tratamento com Teduglutido (substância ativa). A
redução média da nutrição parentérica foi de 3,11 l/semana (uma
redução adicional de 28,3%).

Dezasseis (16, 55,2%) dos 29 indivíduos que concluíram o estudo
atingiram uma redução de 20% ou superior da nutrição parentérica.
No fim do estudo, 14 (48,3%), 7 (24,1%) e 5 (17,2%) doentes
atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana com suporte
parentérico, respetivamente. Dois (2) indivíduos foram desmamados
do suporte parentérico enquanto estavam a receber Teduglutido
(substância ativa).

Dos 12 indivíduos não aleatorizados no estudo de referência, 6
concluíram 24 meses de tratamento com Teduglutido (substância
ativa). A redução média na nutrição parentérica foi de 4,0 l/semana
(uma redução de 39,4% desde o início do tratamento – o início do
estudo de extensão) e 4 dos 6 doentes que concluíram o estudo
(66,7%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte
parentérico. No fim do estudo, 3 (50%), 2 (33%) e 2 (33%) atingiram
uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana na nutrição parentérica,
respetivamente. Um indivíduo foi desmamado do suporte parentérico
enquanto estava a receber Teduglutido (substância ativa).

Num outro estudo de fase 3, em dupla ocultação e controlado por
placebo, realizado em doentes com SIC que necessitavam de nutrição
parentérica, os doentes receberam uma dose de 0,05 mg/kg/dia
(n=35), uma dose de 0,10 mg/kg/dia (n=32) de Teduglutido
(substância ativa) ou placebo (n=16) durante um período de até 24
semanas.

A análise primária da eficácia dos resultados do estudo não
demonstrou qualquer diferença estatisticamente significativa entre
o grupo tratado com Teduglutido (substância ativa) 0,10 mg/kg/dia e
o grupo a receber placebo, enquanto que a proporção de indivíduos a
receber a dose recomendada de Teduglutido (substância ativa) de
0,05 mg/kg/dia que obteve uma redução de, pelo menos, 20% da
nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 apresentou uma diferença
estatisticamente significativa versus o placebo (46%
versus 6,3%, plt;0,01). O tratamento com Teduglutido
(substância ativa) resultou numa redução de 2,5 l/semana da
necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de
um valor inicial pré-tratamento de 9,6 litros) versus 0,9
l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 10,7
litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas.

O tratamento com Teduglutido (substância ativa) induziu a
expansão do epitélio de absorção através de um aumento
significativo da altura das vilosidades no intestino delgado.
Sessenta e cinco (65) doentes participaram num estudo de seguimento
de SIC durante um período adicional de 28 semanas de tratamento. Os
doentes tratados com Teduglutido (substância ativa) mantiveram a
sua dose anterior ao longo da fase de extensão, enquanto que os
doentes a receber placebo foram aleatorizados para o tratamento
ativo, para receber 0,05 ou 0,10 mg/kg/dia.

Dos doentes que obtiveram uma redução de, pelo menos, 20% da
nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 no estudo inicial, 75%
mantiveram esta resposta com Teduglutido (substância ativa) após um
período de até 1 ano de tratamento contínuo.

A redução média do volume de nutrição parentérica semanal foi de
4,9 l/semana (redução de 52% desde o início do tratamento) após um
ano de tratamento contínuo com Teduglutido (substância ativa).

Dois (2) doentes a receber a dose recomendada de Teduglutido
(substância ativa) foram desmamados da nutrição parentérica na
semana 24. Um outro doente no estudo de seguimento foi desmamado da
nutrição parentérica.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com Teduglutido (substância
ativa) em um ou mais subgrupos da população pediátrica no
tratamento da SIC.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Teduglutido (substância ativa) foi rapidamente absorvido dos
locais de injeção subcutânea atingindo níveis plasmáticos máximos
aproximadamente 3-5 horas após a administração da dose com todos os
níveis de doses. A biodisponibilidade absoluta de Teduglutido
(substância ativa) administrado por via subcutânea é elevada (88%).
Não foi observada qualquer acumulação de Teduglutido (substância
ativa) após a administração subcutânea repetida.

Distribuição

Após a administração subcutânea, o Teduglutido (substância
ativa) apresenta um volume aparente de distribuição de 26 litros em
doentes com SIC.

Biotransformação

O metabolismo de Teduglutido (substância ativa) não é totalmente
conhecido. Visto que o Teduglutido (substância ativa) é um
peptídeo, é provável que siga o mecanismo principal do metabolismo
peptídeo.

Eliminação

O Teduglutido (substância ativa) tem uma semivida de eliminação
terminal de aproximadamente 2 horas. Após a administração
intravenosa, a depuração plasmática do Teduglutido (substância
ativa) foi de, aproximadamente, 127 ml/h/kg, a qual equivale à taxa
de filtração glomerular (TFG). A eliminação renal foi confirmada
num estudo que investigou a farmacocinética em indivíduos com
compromisso renal. Não foi observada qualquer acumulação de
Teduglutido (substância ativa) após administrações subcutâneas
repetidas.

Linearidade da dose

A taxa e a extensão de absorção do Teduglutido (substância
ativa) são proporcionais à dose em doses subcutâneas únicas e
repetidas de até 20 mg.

Farmacocinética em subpopulações

População pediátrica

Após a administração subcutânea, demonstrou-se uma
C_máx do Teduglutido (substância ativa) semelhante em
todos os grupos etários através de um modelo de farmacocinética
populacional. Contudo, observou-se uma menor exposição (AUC) e uma
semivida mais curta em doentes pediátricos com 1 a 17 anos de idade
em comparação com os adultos. O perfil farmacocinético do
Teduglutido (substância ativa) nesta população pediátrica, conforme
avaliada pela depuração e pelo volume de distribuição, foi
diferente daquilo que se observou em adultos após correção dos
pesos corporais. Especificamente, a depuração diminui com o aumento
da idade de 1 ano até à idade adulta. Não existem dados disponíveis
em doentes pediátricos com compromisso renal moderado a grave e com
doença renal em fase terminal (DRT).

Género

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas
entre géneros em estudos clínicos.

Idosos

Num estudo de fase 1, não foi possível detetar qualquer
diferença na farmacocinética do Teduglutido (substância ativa)
entre indivíduos saudáveis com idade inferior a 65 anos
versus indivíduos com idade superior a 65 anos. A
experiência em indivíduos com idade superior ou igual a 75 anos é
limitada.

Compromisso hepático

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso
hepático na farmacocinética do Teduglutido (substância ativa) após
a administração subcutânea de 20 mg de Teduglutido (substância
ativa). A exposição máxima e a extensão global de exposição ao
Teduglutido (substância ativa) após a administração de doses
subcutâneas únicas de 20 mg foram inferiores (10-15%) em indivíduos
com compromisso hepático moderado relativamente aos respetivos
grupos de controlo de indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso
renal na farmacocinética de Teduglutido (substância ativa) após a
administração subcutânea de 10 mg de Teduglutido (substância
ativa). Na presença de compromisso renal progressivo até e
incluindo a doença renal em fase terminal, os parâmetros
farmacocinéticos principais do Teduglutido (substância ativa)
aumentaram até a um fator de 2,6 (AUCinf) e 2,1 (Cmáx) em
comparação com indivíduos saudáveis.

Dados de segurança pré-clínica

Foi observada hiperplasia na vesícula biliar, nos canais
biliares hepáticos e nos ductos pancreáticos em estudos
toxicológicos subcrónicos e crónicos. Estas observações foram
potencialmente associadas à farmacologia prevista de Teduglutido
(substância ativa) e foram reversíveis, em graus variáveis, num
período de recuperação de 8-13 semanas após a administração
crónica.

Reações no local de injeção

Em estudos pré-clínicos, as inflamações granulomatosas graves
foram associadas aos locais de injeção.

Carcinogenicidade/mutagenicidade

O Teduglutido (substância ativa) apresentou um resultado
negativo quando testado no conjunto padronizado de testes de
genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenicidade em ratos, as neoplasias benignas
associadas ao tratamento incluíram tumores do epitélio do canal
biliar em homens expostos a concentrações plasmáticas de
Teduglutido (substância ativa), aproximadamente, 32 e 155 vezes
superiores às concentrações obtidas em doentes aos quais foi
administrada a dose diária recomendada (incidência de 1 em 44 e de
4 em 48, respetivamente). Foram observados adenomas da mucosa do
jejuno num em 50 homens e 5 em 50 homens expostos a concentrações
plasmáticas de Teduglutido (substância ativa) de, aproximadamente,
10 e 155 vezes superiores às concentrações obtidas com os doentes
aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

Adicionalmente, foi observado um adenocarcinoma do jejuno num
rato macho, ao qual foi administrada a dose mais baixa testada
(margem de exposição plasmática animal:ser humano de
aproximadamente 10 vezes).

Toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento

Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e do
desenvolvimento que avaliaram o Teduglutido (substância ativa) em
ratos e coelhos com doses de 0, 2, 10 e 50 mg/kg/dia administradas
por via subcutânea. O Teduglutido (substância ativa) não foi
associado a efeitos na função reprodutiva, in utero ou com os
parâmetros de desenvolvimento determinados em estudos para
investigar a fertilidade, o desenvolvimento embrionário e fetal e o
desenvolvimento pré- e pós-natal. Os dados farmacocinéticos
demonstraram que a exposição de fetos de coelhos e crias de ratos
em período de amamentação ao Teduglutido (substância ativa) foi
muito baixa.

Fonte: conteúdo extraído Agência Europeia de
Medicamentos e não representa as informações da Anvisa. Clique aqui
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Cuidados de Armazenamento do Revestive

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar.

Características do medicamento

Pó e solvente para solução injetável

O pó é branco e o solvente é translúcido e incolor.

Dizeres Legais do Revestive

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

Block 2 amp; 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2 – Irlanda

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Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.