Lacotem Bula

Lacotem

Contraindicação do Lacotem

Lacosamida (substância ativa) é contraindicado em casos de
hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos
excipientes.

Como usar o Lacotem

A dose inicial recomendada é de 50 mg duas vezes por dia, a qual
deverá ser aumentada para uma dose terapêutica inicial de 100 mg
duas vezes por dia após uma semana.

O tratamento com Lacosamida (substância ativa) também pode ser
iniciado com uma dose de ataque de 200 mg, seguida por uma dose de
regime de manutenção, após aproximadamente 12 horas, de 100 mg duas
vezes ao dia (200 mg/dia).

A dose de ataque deve ser administrada sob supervisão médica
considerando sua farmacocinética e o potencial para o aumento de
incidência de reações adversas relacionadas ao Sistema Nervoso
Central. A administração da dose de ataque não foi estudada em
condições agudas em estados epilépticos.

Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade, a dose de
manutenção pode ser aumentada 50 mg, duas vezes por dia, a cada
semana, até uma dose diária máxima de 400 mg (200 mg duas vezes por
dia).

Descontinuação

De acordo com a prática clínica corrente, caso seja necessário
suspender o tratamento com Lacosamida (substância ativa),
recomenda-se que este seja retirado de forma gradual (ex.: reduzir
a dose diária em 200 mg/semana).

Modo de administração

Lacosamida (substância ativa) deve ser tomado duas vezes por
dia. O tratamento pode ser iniciado por administração oral ou
intravenosa.

Lacosamida (substância ativa) solução para infusão pode também
ser uma alternativa para pacientes quando a administração oral está
temporariamente inviável.

Lacosamida (substância ativa) pode ser administrado com ou sem
alimentos.

Idosos (a partir dos 65 anos)

Não é necessária redução de dose em pacientes idosos.

A experiência de utilização da Lacosamida (substância ativa) em
pacientes idosos é limitada. Deve ser levada em conta a redução da
depuração renal associada à idade com aumento dos níveis AUC em
pacientes idosos.

Insuficiência renal

Não é necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (CLcr gt;30 mL/min).

Recomenda-se uma dose máxima de 300 mg/dia em pacientes com
insuficiência renal grave (CLcr ≤ 30 mL/min) e em pacientes com
insuficiência renal terminal.

Em pacientes em hemodiálise recomenda-se um suplemento de até
50% da dose diária dividida imediatamente após cada tratamento de
hemodiálise.

O tratamento de pacientes com doença renal terminal deve ser
feito com cautela devido à limitada experiência clínica e ao
acumulo de metabólito (sem atividade farmacológica conhecida).

A titulação da dose deve ser efetuada com cuidado em todos os
pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Uma dose máxima de 300 mg/dia é recomendada para pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada.

A titulação da dose deve ser efetuada com cuidado considerando a
coexistência de insuficiência renal. A farmacocinética da
Lacosamida (substância ativa) não foi estudada em pacientes com
insuficiência hepática grave. 

A Lacosamida (substância ativa) deve ser administrada a
pacientes portadores de insuficiência hepática grave apenas quando
os benefícios terapêuticos esperados superarem possíveis
riscos. A posologia e administração devem ser ajustadas e os
sintomas do paciente observados cuidadosamente.

População pediátrica

Lacosamida (substância ativa) não é recomendado em crianças e
adolescentes com idade inferior a 16 anos devido à ausência de
dados de segurança e eficácia.

Precauções do Lacotem

Tontura

O tratamento com Lacosamida (substância ativa) foi associado à
tontura, o que pode aumentar a ocorrência de ferimento acidental ou
quedas. Assim, os pacientes devem ser aconselhados a tomar cuidado
até que estejam familiarizados com os potenciais efeitos do
medicamento.

Ritmo cardíaco e condução

Nos estudos clínicos foram observados prolongamentos no
intervalo PR com o uso de Lacosamida (substância ativa).

A Lacosamida (substância ativa) deve ser usada com cautela em
pacientes com problemas de condução conhecidos ou insuficiência
cardíaca grave, tais como histórico de infarto do miocárdio ou
falha cardíaca.

Bloqueio AV de segundo grau ou maior foi reportado na
experiência pós-comercialização. Nos estudos placebo-controlados de
Lacosamida (substância ativa) em pacientes epilépticos, fibrilação
atrial ou taquicardia não foram relatados; no entanto, ambos foram
relatados em estudos abertos de epilepsia e na experiência
pós-comercialização.

Os pacientes devem estar conscientes dos sintomas do bloqueio AV
de segundo grau ou maior (por exemplo, pulso fraco ou irregular,
tontura e desmaio) e dos sintomas de fibrilação atrial e nervosismo
(por exemplo, taquicardia, pulso rápido ou irregular, falta de ar).
Pacientes devem ser aconselhados a procurar um médico se ocorrer
algum desses sintomas.

Ideias e comportamento suicidas

Foram notificados ideias e comportamento suicida em pacientes
tratados com medicamentos antiepilépticos para diversas indicações.
Uma metanálise de ensaios randomizados placebo-controlados de
medicamentos antiepilépticos mostrou um pequeno aumento do risco de
ideias e comportamentos suicidas. Ainda não é conhecido o mecanismo
que explica esse risco e os dados disponíveis não excluem a
possibilidade de um risco aumentado com Lacosamida (substância
ativa).

Assim, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de
ideias e comportamento suicida e tratamento adequado deve ser
considerado. Os pacientes (e cuidadores dos pacientes) devem ser
aconselhados a contatar o médico assim que surjam sinais de ideias
e comportamento suicida.

Mulheres com potencial para engravidar / Contracepção em
homens e mulheres

Não houve interações clinicamente relevantes entre a Lacosamida
(substância ativa) e contraceptivos orais (etinilestradiol e
levonorgestrel) nos estudos clínicos.

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de Lacosamida
(substância ativa) em mulheres grávidas. Os estudos em animais não
revelaram quaisquer efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos, mas
a embriotoxicidade foi observada em ratos e coelhos em doses
maternas tóxicas. Desconhece-se o risco potencial para o ser
humano.

A Lacosamida (substância ativa) não deve ser usada durante a
gravidez a menos que seja realmente necessária (se o benefício à
mãe realmente for maior que o risco para o feto). Se a mulher
resolver engravidar, o uso deste medicamento deve ser
cuidadosamente reavaliado.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Amamentação

Não se sabe se a Lacosamida (substância ativa) é excretada no
leite humano materno. Estudos em animais mostraram a excreção de
Lacosamida (substância ativa) no leite humano.

Como diversos medicamentos são excretados no leite humano, a
decisão deve ser feita entre descontinuar a amamentação ou
descontinuar a Lacosamida (substância ativa), levando-se em
consideração a importância do medicamento para a mãe.

Fertilidade

Nenhum evento adverso na fertilidade ou reprodução masculina ou
feminina foi observado em ratos em doses reproduzindo exposições
plasmáticas (AUC) até aproximadamente 2 vezes a AUC plasmática na
dose máxima recomendada em humanos.

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar
máquinas

A Lacosamida (substância ativa) pode ter uma pequena a moderada
influência na habilidade de dirigir ou usar máquinas.

O tratamento com Lacosamida (substância ativa) foi associado à
tontura e visão borrada. Assim, pacientes devem ser aconselhados a
não dirigir ou operar qualquer outra máquina perigosa até que
esteja familiarizado com os efeitos da Lacosamida (substância
ativa) para realizar tais tarefas.

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar
máquinas no início do tratamento, pois sua habilidade e capacidade
de reação podem estar prejudicadas.

O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou
perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou
acidentes.

Atenção: Este medicamento contém o(s) corante(s) óxido
férrico amarelo, óxido férrico vermelho, óxido férrico preto e
verniz de alumínio índigo carmim.

Reações Adversas do Lacotem

Estudos clínicos

Baseado na análise de estudos clínicos placebo-controlados em
tratamento adjuvante em 1.855 pacientes com crises de convulsão
parciais, as reações adversas mais frequentemente relatadas (≥10%)
no tratamento com Lacosamida (substância ativa) foram tonturas e
dor-de-cabeça. Elas foram geralmente de intensidade leve a
moderada. Algumas foram relacionadas com a dose e foram aliviadas
pela redução da dose. A incidência e severidade de reações adversas
do Sistema Nervoso Central e gastrointestinais geralmente diminuem
com o passar do tempo.

Durante todos os estudos controlados a taxa de descontinuação
devido a reações adversas foi 15,1% para pacientes randomizados com
Lacosamida (substância ativa) e 5,5% para pacientes randomizados
com placebo. A reação adversa mais comum que resultou em
descontinuação da terapia com Lacosamida (substância ativa) foi
tontura.

Listagem das reações adversas

A lista abaixo mostra as frequências das reações adversas pelo
sistema/órgão que foram relatadas em estudos clínicos. A
frequência é definida como se segue:

  • Muito comuns (≥ 1/10);
  • Comuns (≥ 1/100 a lt; 1/10);
  • Incomuns (≥ 1/1.000 a lt; 1/100).

Dentro de cada grupo de frequência, efeitos indesejáveis
são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

Distúrbios psiquiátricos

Comum

Depressão, estado de confusão, insônia.

Distúrbios no sistema nervoso

Muito comum

Tontura, dor de cabeça.

Comum

Distúrbio cognitivo, nistagmo, distúrbio de equilíbrio,
coordenação anormal, falha de memória, tremor,
sonolência, disartria, distúrbio de atenção, hipoestesia,
parestesia.

Distúrbios oculares

Muito comum

Diplopia.

Comum

Visão embaçada.

Distúrbios auditivos e do labirinto

Comum

Vertigem, zumbido.

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum

Náusea.

Comum

Vômito, constipação, flatulência, dispepsia, boca seca,
diarreia.

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo

Comum

Prurido.

Distúrbios musculoesqueléticos e tecido
conectivo

Comum

Espasmos musculares.

Distúrbios gerais e reações no local da
administração

Comum

Distúrbio ao andar, astenia, fadiga, irritabilidade, sensação de
embriaguez.

Injúria, envenenamento e complicações do
procedimento

Comum

Queda, laceração da pele, contusão.

Descrição das reações adversas selecionadas

A administração de Lacosamida (substância ativa) está associada
ao aumento do intervalo PR relacionado com a dose. Podem ocorrer
efeitos indesejáveis relacionados com o aumento do intervalo
PR (ex.: bloqueio atrioventricular, síncope, bradicardia).

Em pacientes com epilepsia a taxa de incidência associada à
notificação de bloqueio atrioventricular de primeiro grau é pouco
frequente, 0,7%, 0%, 0,5% e 0% para a Lacosamida (substância
ativa) 200 mg, 400 mg, 600 mg e placebo, respetivamente.

Não foram observados bloqueios atrioventriculares de 2º
grau ou superior em pacientes com epilepsia tratados com Lacosamida
(substância ativa).

A taxa de incidência associada à síncope é incomum e não difere
entre os pacientes com epilepsia tratados com Lacosamida
(substância ativa) (0,1%) e os pacientes com epilepsia tratados com
placebo (0,3%).

Nos estudos investigacionais de curto prazo de Lacosamida
(substância ativa) em pacientes com epilepsia, não houve casos de
fibrilação ou flutter atrial, porém ambos foram relatados em
estudos abertos de epilepsia.

Foram observadas anomalias nos testes da função hepática em
estudos controlados com Lacosamida (substância ativa) em pacientes
adultos com crises parciais, que estavam tomando 1 a 3 medicamentos
antiepilépticos concomitantes. Aumentos da ALT ≥ 3 x ULN ocorreram
em 0,7% (7/935) dos pacientes que tomaram Lacosamida
(substância ativa) e em 0% (0/356) dos pacientes que tomaram
placebo.

Administração da dose de ataque

A incidência de reações adversas relacionadas ao SNC tais como
tontura pode ser maior após a dose de ataque.

Experiência pós-comercialização

Adicionalmente às reações adversas reportadas durante os estudos
clínicos listadas acima, as seguintes reações adversas foram
relatadas na experiência pós-comercialização.

Os dados são insuficientes para suportar uma estimativa de sua
incidência na população a ser tratada.

Distúrbios sanguíneos e no sistema
linfático

Agranulocitose.

Distúrbios no sistema imune

As reações de hipersensibilidade em múltiplos órgãos (também
conhecidas como Reações Medicamentosas com Eosinofilia
e Sintomas Sistémicos, DRESS) foram relatadas em pacientes
tratados com alguns medicamentos antiepilépticos.

Essas reações são variáveis em expressão, porém, são tipicamente
presentes com febre e erupção cutânea e podem estar associadas com
diferentes sistemas de órgãos.

Casos potenciais foram raramente relatados com Lacosamida
(substância ativa) e se houver suspeita de reação de
hipersensibilidade em múltiplos órgãos, a Lacosamida (substância
ativa) deve ser descontinuada.

Distúrbios cardíacos

Flutter atrial, fibrilação atrial.

Distúrbios hepato-biliares

Teste de função hepática anormal, aumento de enzimas hepáticas
(maior que 2 vezes o limite superior normal).

Distúrbios na pele e tecido subcutâneo

Necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson,
angioedema, urticária, rash.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. 

Interação Medicamentosa do Lacotem

A Lacosamida (substância ativa) deve ser usada com cautela em
pacientes tratados com medicamentos conhecidos por prolongar o
intervalo PR (por exemplo, carbamazepina, lamotrigina,
pregabalina) e em pacientes tratados com medicamentos
antiarrítmicos classe I.

No entanto, a análise do subgrupo não identificou nos
estudos clínicos um aumento na magnitude do prolongamento PR em
pacientes com administração concomitante de carbamazepina ou
lamotrigina.

Dados in vitro

Os dados disponíveis sugerem que a Lacosamida (substância ativa)
possui um baixo potencial de interação.

Estudos de metabolismo in vitro indicam que a
Lacosamida (substância ativa) não induz a atividade enzimática das
isoformas do citocromo P450, CYP1A2, 2B6 e 2C9, 2C19 e 3A4. A
Lacosamida (substância ativa) não inibiu CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6,
2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4/5 nas concentrações plasmáticas
observadas nos estudos clínicos.

Dados in vitro sugerem que a Lacosamida (substância
ativa) possui potencial para inibir CYP2C19 em concentrações
terapêuticas.

A Lacosamida (substância ativa) não foi um substrato ou inibidor
da glicoproteína-P.

Dados in vivo

Dados clínicos indicam que a Lacosamida (substância ativa) não
inibe ou induz CYP2C19 e 3A4.

Além disso, um estudo de interação com omeprazol (inibidor
CYP2C19) não demonstrou alterações relevantes nas concentrações
plasmáticas de Lacosamida (substância ativa) e nenhum efeito
inibidor na farmacocinética do omeprazol.

Medicamentos antiepilépticos

Em estudos de interação (400 mg/dia) a Lacosamida (substância
ativa) não influenciou significativamente as concentrações
plasmáticas da carbamazepina (400 mg/dia), nem do ácido
valpróico (600 mg/dia). As concentrações plasmáticas de Lacosamida
(substância ativa) não foram afetadas pela carbamazepina ou
pelo ácido valpróico.

Os estudos clínicos placebo-controlados em pacientes com
convulsões parciais mostraram que as concentrações plasmáticas no
estado de equilíbrio de levetiracetam, carbamazepina, póxido de
carbamazepina, lamotrigina, topiramato, derivado
de monohidróxi-oxcarbazepina (MHD), fenitoína, ácido
valpróico, fenobarbital, gabapentina, clonazepam e zonisamida não
foram
afetados pela ingestão concomitante de Lacosamida (substância
ativa) em qualquer dose.

A análise farmacocinética populacional estimou que o tratamento
concomitante com outros medicamentos antiepilépticos indutores
enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, em várias
doses) reduz a exposição sistêmica geral da Lacosamida (substância
ativa) em 25%.

Contraceptivos orais

Em um estudo de interação não houve nenhuma interação
clinicamente relevante entre Lacosamida (substância ativa) (400
mg/dia) e os contraceptivos orais etinilestradiol (0,03 mg) e
levonorgestrel (0,15 mg). As concentrações de progesterona não
foram afetadas quando outros medicamentos foram
coadministrados.

Outros

Estudos de interação mostraram que a Lacosamida (substância
ativa) (400 mg/dia) não teve efeito na farmacocinética da digoxina
(0,5 mg uma vez ao dia).

Não houve interação clinicamente relevante entre Lacosamida
(substância ativa) (400 mg/dia) e metformina (500 mg, 3 vezes ao
dia).

Omeprazol (40 mg uma vez ao dia) aumentou a AUC de Lacosamida
(substância ativa) em 19% (300 mg, dose única), portanto. dentro da
faixa de bioequivalência aceitável.

Além disso, os efeitos foram considerados sem relevância
clínica. A Lacosamida (substância ativa) (600 mg/dia) não afetou a
farmacocinética de dose única do omeprazol (40 mg).

A coadministração da varfarina com Lacosamida (substância ativa)
não resultou em alterações clinicamente relevantes nos efeitos
farmacocinéticos e farmacodinâmicos da varfarina.

Ligação com proteínas

A Lacosamida (substância ativa) tem um perfil de ligação às
proteínas inferior a 15%. Portanto, interações clinicamente
relevantes com outros medicamentos por sítios de ligação
proteica são consideradas improváveis.

Ação da Substância Lacotem

Resultados de eficácia

A eficácia de Lacosamida (substância ativa) como terapia adjunta
em doses recomendadas (200 mg/dia, 400 mg/dia) foi estabelecida em
3 estudos clínicos multicêntricos, randomizados,
placebo-controlados com um período de manutenção de 12 semanas.

A Lacosamida (substância ativa) 600 mg/dia também demonstrou ser
eficaz em estudos controlados de terapia adjunta, embora tenha
apresentado eficácia similar a 400 mg/dia e os pacientes foram
menos suscetíveis a tolerar essa dose devido às reações adversas
relacionadas ao Sistema Nervoso Central e Sistema Gastrointestinal.
Assim, a dose de 600 mg/dia não é recomendada.

A dose máxima recomendada é de 400 mg/dia. Esses estudos,
envolvendo 1308 pacientes com histórico de média de 23 anos de
crises parciais, foram desenvolvidos para avaliar a segurança e
eficácia da Lacosamida (substância ativa) quando administrada
concomitantemente com 1 a 3 medicamentos antiepilépticos em
pacientes com crises parciais não controladas, com ou sem
generalização secundária.

A proporção de pacientes com uma redução de 50% na frequência
das convulsões foi 23%, 34% e 40% para placebo, Lacosamida
(substância ativa) 200 mg/dia e Lacosamida (substância ativa) 400
mg/dia, respectivamente.

Foram determinadas a farmacocinética e segurança de uma dose
única de Lacosamida (substância ativa) intravenosa em um estudo
multicêntrico, aberto, desenhado para assegurar a segurança e
tolerabilidade do início rápido de Lacosamida (substância ativa),
utilizando uma dose única intravenosa (incluindo 200 mg), seguida
por duas doses orais diárias (equivalente a dose intravenosa) como
terapia adjunta em pacientes de 16 a 60 anos de idade com
convulsões parciais.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A substância ativa, Lacosamida (substância ativa)
(R-2-acetamida-N-benzil-3-metoxipropionamida), é um aminoácido
funcionalizado.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação preciso pelo qual a Lacosamida (substância
ativa) exerce seu efeito antiepiléptico em humanos ainda precisa
ser totalmente elucidado.

Estudos eletrofisiológicos in vitro mostraram que a
Lacosamida (substância ativa) seletivamente aumenta a inativação
lenta de canais de sódio dependentes de voltagem, resultando em
estabilização de membranas neuronais hiperexcitáveis.

Farmacodinâmica

A Lacosamida (substância ativa) protegeu contra convulsões em
uma ampla gama de modelos animais de convulsões parciais e
generalizadas primárias e retardou o desenvolvimento de kindling.
Em estudos não clínicos, a Lacosamida (substância ativa) em
combinação com levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato,
lamotrigina, topiramato ou gabapentina mostraram sinergismo ou
efeitos anticonvulsivantes aditivos.

Eletrofisiologia cardíaca

Os efeitos da eletrocardiografia de Lacosamida (substância
ativa) foram determinados em um estudo clínico farmacológico
duplo-cego e randomizado com 247 pacientes saudáveis. As doses
crônicas orais de 400 mg e 800 mg/dia foram comparadas com placebo
e com o controle positivo (400 mg de moxifloxicino).

Lacosamida (substância ativa) não prolongou o intervalo QTc e
não teve um efeito dose-relacionado ou clinicamente importante no
efeito de duração de QRS. Lacosamida (substância ativa) produziu um
pequeno aumento dose-relacionado na média do intervalo PR.

No estado de equilíbrio, o tempo da média máxima observada do
intervalo PR correspondeu ao Tmáx. O aumento máximo do
placebo-substrato no intervalo PR (no Tmáx) foi 7,3 ms
para o grupo de 400 mg/dia e 11,9 ms para o grupo de 800 mg/dia.
Para pacientes que participaram de estudos controlados, o aumento
máximo do placebo-substrato na média de intervalo PR para uma dose
de Lacosamida (substância ativa) 400 mg/dia foi 3,1 ms em pacientes
com convulsões parciais e 9,4 ms para pacientes com neuropatia
diabética.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A Lacosamida (substância ativa) é rapidamente e completamente
absorvida após administração oral. A biodisponibilidade oral dos
comprimidos de Lacosamida (substância ativa) é aproximadamente
100%.

Após a administração oral, a concentração plasmática de
Lacosamida (substância ativa) inalterada aumenta rapidamente e
alcança a Cmáx em 0,5 a 4 horas após a dose. Os
comprimidos de Lacosamida (substância ativa) e solução oral são
bioequivalentes. Alimentos não afetam a taxa e extensão de
absorção.

Distribuição

O volume de distribuição é aproximadamente 0,6 L/kg. A taxa de
ligação da Lacosamida (substância ativa) às proteínas plasmáticas é
menos de 15%.

Metabolismo

95% da dose é excretada na urina como fármaco e metabólitos. O
metabolismo da Lacosamida (substância ativa) não foi completamente
elucidado.

Os principais componentes excretados na urina foram Lacosamida
(substância ativa) inalterada (aproximadamente 40% da dose) e seu
metabólito Odesmetil menos de 30%.

Uma fração polar tida como derivado da serina foi quantificada
em cerca de 20% na urina, mas foi detectado somente em pequenas
quantidades (0-2%) no plasma humano de alguns pacientes. Pequenas
quantidades (0,5-2%) de metabólitos adicionais foram encontradas na
urina.

CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 são os principais responsáveis pela
formação do metabólito O-desmetil. Nenhuma diferença com relevância
clínica na exposição à Lacosamida (substância ativa) foi observada
comparando-se sua farmacocinética em metabolizadores extensivos
(EMs, com um CYP2C19 funcional) e metabolizadores lentos (PMs
[poor metabolizers], falta de um CYP2C19 funcional).
Nenhuma outra enzima foi identificada por estar envolvida no
metabolismo da Lacosamida (substância ativa).

A concentração plasmática de Lacosamida (substância
ativa)-O-desmetil é de aproximadamente 15%. Este metabólito
principal não mostrou atividade farmacológica.

Eliminação

A Lacosamida (substância ativa) é primariamente eliminada da
circulação sistêmica por excreção renal e biotransformação. Após
administração oral e intravenosa de Lacosamida (substância ativa)
radiomarcada, aproximadamente 95% de radioatividade administrada
foi recuperada na urina e menos de 0,5% nas fezes. A meia-vida de
eliminação da substância inalterada é aproximadamente 13 horas.

A farmacocinética é proporcional à dose e constante ao longo do
tempo, com baixa variabilidade intra e interindividual. Seguindo as
duas tomadas diárias, as concentrações plasmáticas no estado de
equilíbrio são alcançados após um período de 3 dias. A concentração
plasmática aumenta com um fator de acúmulo de aproximadamente
2.

Uma dose de ataque de 200 mg aproxima-se às concentrações do
estado de equilíbrio comparáveis a uma administração de 100 mg duas
vezes ao dia.

População especial

Sexo

Estudos clínicos mostraram que o sexo não possui uma influência
significativa nas concentrações plasmáticas de Lacosamida
(substância ativa).

Raça

Não existem diferenças clínicas relevantes na farmacocinética da
Lacosamida (substância ativa) entre pacientes asiáticos, negros e
caucasianos.

Insuficiência renal

A AUC da Lacosamida (substância ativa) foi aumentada em
aproximadamente 30% em pacientes com insuficiência renal leve a
moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave e pacientes em
estágio terminal de doença renal, que necessitavam de hemodiálise,
a AUC teve aumento de 60% quando comparada a sujeitos saudáveis,
nos quais a Cmáx permaneceu inalterada.

A Lacosamida (substância ativa) foi efetivamente removida do
plasma por hemodiálise. Após um tratamento de hemodiálise de 4
horas, a AUC de Lacosamida (substância ativa) foi reduzida em
aproximadamente 50%. Assim, a suplementação da dose após
hemodiálise é recomendada (ver item Posologia). A exposição ao
metabólito O-desmetil foi severamente aumentada em pacientes com
insuficiência renal moderada e grave.

Na ausência de hemodiálise em pacientes com insuficiência renal
em estágio terminal, os níveis foram aumentados e continuaram
aumentando durante as 24 horas da amostragem. É desconhecido se a
exposição aumentada ao metabólito em pacientes no estágio terminal
da doença poderia causar um aumento dos eventos adversos, mas
nenhuma atividade farmacológica do metabólito foi identificada.

Insuficiência hepática

Os pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B)
demonstraram uma maior concentração plasmática de Lacosamida
(substância ativa) (aproximadamente 50% a mais do que a AUC
normal). A alta exposição foi parcialmente devida a função renal
reduzida nos pacientes estudados.

Estima-se que a redução na depuração não renal em pacientes do
estudo leve a um aumento de 20% na AUC de Lacosamida (substância
ativa). A farmacocinética de Lacosamida (substância ativa) não foi
avaliada na insuficiência hepática grave.

Idosos

Em um estudo com homens e mulheres idosos incluindo 4 pacientes
gt; 75 anos de idade, a AUC foi cerca de 30% e 50% maior em
comparação a jovens adultos, respectivamente. Isto está
parcialmente relacionado com o menor peso corporal.

A diferença normal de peso corpóreo é 26% e 23%,
respectivamente. Uma variabilidade aumentada na exposição também
foi observada. A depuração renal de Lacosamida (substância ativa)
foi apenas um pouco reduzida nos idosos participantes deste
estudo.

Uma redução de dose geral não é considerada necessária a menos
que seja indicada devido à redução da função renal.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade, as concentrações plasmáticas obtidas
de Lacosamida (substância ativa) foram similares ou somente
marginalmente maiores do que aquelas observadas em pacientes, o que
deixa margens baixas ou não existentes para a exposição humana.

Um estudo farmacológico de segurança com administração
intravenosa de Lacosamida (substância ativa) em cachorros
anestesiados mostrou aumentos transitórios no intervalo PR e na
duração do complexo QRS e diminuição na pressão sanguínea mais
comumente devido à ação cardiodepressora. Essas mudanças
transitórias tiveram início na mesma faixa de concentração da dose
máxima clinicamente recomendada.

Foram observadas em cachorros anestesiados e macacos
Cynomolgus, em doses intravenosas de 15-60 mg/kg, a
diminuição da condutividade atrial e ventricular, bloqueio
atrioventricular e dissociação atrioventricular.

Em estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, em
roedores e coelhos, não foi observado efeito teratogênico, mas
verificou-se aumento no número de natimortos e mortes de cachorros
durante o período perinatal, assim como uma ligeira redução do
número de filhotes vivos por ninhada e da massa corporal dos
filhotes para doses maternas tóxicas em ratos, correspondentes a
níveis de exposição sistêmica semelhantes aos esperados durante a
exposição clínica.

Os dados sobre o potencial embriofetotóxico e teratogênico da
Lacosamida (substância ativa) são insuficientes uma vez que não foi
possível testar níveis mais elevados de exposição em animais,
devido à toxicidade materna.

Estudos em ratos revelaram que a Lacosamida (substância ativa)
e/ou os seus metabólitos atravessam facilmente a barreira
placentária.

Um estudo foi realizado com administração oral de Lacosamida
(substância ativa) (30, 90 ou 180 mg/kg/dia) em ratos durante o
período neonatal e juvenil do desenvolvimento pós natal. Em ratas
fêmeas, na dose mais alta, houve uma diminuição reversível no peso
cerebral associado a uma diminuição proporcional no peso corporal e
uma sugestão de efeito ansiolítico reversível do composto (no teste
de campo aberto).

Os eventos adversos potenciais no desenvolvimento do sistema
nervoso central não puderam ser descartados. O período pós-natal em
ratos geralmente corresponde à gravidez tardia em humanos no que
diz respeito ao desenvolvimento cerebral. Os níveis de eventos
adversos não observados no desenvolvimento do SNC em ratos foram
associados com a AUC da Lacosamida (substância ativa) plasmática
aproximadamente 3,9 vezes e 1,4 vezes em humanos no MRHD, no PND7
(dia 7 do pós-natal equivalente ao período gestacional tardio em
humanos) e PND48 (equivalente a crianças de 12 anos),
respectivamente.

Não houve evidência de carcinogenicidade relacionada ao
medicamento em ratos ou camundongos. Ratos e camundongos receberam
Lacosamida (substância ativa) uma vez ao dia por via oral durante
104 semanas, em doses produzindo exposições plasmáticas (AUC) de
até 1 e 3 vezes, respectivamente, a AUC plasmática em humanos na
dose humana recomendada (MRHD) de 400 mg/dia.

A Lacosamida (substância ativa) foi negativa em um teste Ames
in vitro e um teste in vivo de micronúcleo de
rato e um teste in vivo de síntese de DNA não marcado
(UDS). A Lacosamida (substância ativa) induziu uma resposta
positiva no teste in vitro de linfoma de rato em doses
excessivamente altas.

Lacotem, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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