Immunate

• Tratamento profilático;
• Tratamento sob demanda;
• Tratamento perioperatóri.

O Fator VIII de Coagulação (substância ativa) não é indicado
para tratamento de doença de von Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do
fator VIII é essencial antes da administração de Fator VIII de
Coagulação (substância ativa). Benefício não pode ser esperado
deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de
coagulação.

Contraindicação do Immunate

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer
dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

Como usar o Immunate

O medicamento é administrado via intravenosa após a
reconstituição com a água para injetáveis fornecida. Descartar os
resíduos apropriadamente. 

Reconstituição

Usar técnica asséptica. 

1. Permitir que Fator VIII de Coagulação (substância ativa)
   (liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) atinjam a
   temperatura entre 15 – 25 °C. 
2. Remover as tampas protetoras dos frascos para injetáveis com o
   liofilizado e a água para injetáveis. 
3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em
   álcool. Colocar os frascos para injetáveis sobre uma superfície
   plana. 
4. Abrir a embalagem do dispositivo BaxjectII, removendo a
   película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig.
   A). 
5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a
   abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente
   através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a
   embalagem do BaxjectII (Fig. B). Não retirar a tampa azul do
   BaxjectII. 
6. Agora girar o sistema, que consiste do BaxjectII e do frasco
   para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis
   do diluente permaneça para cima. 
7. Pressionar a ponta branca de BaxjectII na tampa de borracha do
   frasco de Fator VIII de Coagulação (substância ativa). No vácuo, o
   diluente é aspirado para o frasco Fator VIII de Coagulação
   (substância ativa) (Fig. C). 
8. Agitar suavemente até que Fator VIII de Coagulação (substância
   ativa) esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância
   ativa ficará retida ao passar através do filtro de BaxjectII.

Figura A

Figura B

Figura C

Administração

Usar técnica asséptica. 

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos
parenterais devem ser sempre verificados antes da administração
quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente
soluções límpidas e incolores. 

1. Remover a tampa azul do BaxjectII. Não deixar ar dentro da
   seringa. Conectar a seringa ao BaxjectII (Fig. D). 
2. Virar o sistema (com o frasco de Fator VIII de Coagulação
   (substância ativa) para cima). Aspirar a solução de Fator VIII de
   Coagulação (substância ativa), puxando para trás o êmbolo na
   seringa (Fig. E). 
3. Remover a seringa. 
4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injete a
   preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa
   de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes
   e durante a administração de Fator VIII de Coagulação (substância
   ativa). Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso
   pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou
   interrupção temporária da injeção. 

Figura D

Figura E

Posologia

A dose e duração dependem da gravidade da deficiência do
fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições
clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição
é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou
hemorragias que ameaçam a vida. 

O aumento do pico “in vivo” esperado no nível de fator
VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser
estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso
corpóreo (UI/Kg) por 2. 

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do
paciente é lt; 1% do normal)

• Uma dose de 1750UI de Fator VIII de Coagulação (substância
  ativa) administrado a um paciente de 70Kg deve ser esperado um
  resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1750UI X
  {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] = 50UI/dL (50% do normal);
• Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40Kg.
  Nesta situação, a dose apropriada seria 70UI/dL {[2UI/dL] /
  [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI;
• Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é
  altamente recomendado que, sempre que possível testes laboratoriais
  apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII
  sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e
farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação “in
vivo”) ao Fator VIII de Coagulação (substância ativa).

Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de
título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser
necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o
nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose
suficiente de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) deve ser
administrada para alcançar a resposta clínica satisfatória.

Pacientes com inibidores 

Em pacientes com alto título de inibidores de fator VIII, a
terapia com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) pode não
ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de
inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do
fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento
não seja controlado com uma dose apropriada. 

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios
hemorrágicos

Tabela 1. Guia para Fator VIII de Coagulação (substância
ativa) – níveis plasmáticos alvo para prevenção e controle de
episódios hemorrágicos:

Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com
hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40UI de fator VIII
por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente
com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50UI de fator VIII
por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana. 

Altas doses (40 a 100UI/Kg) pode ser utilizada para proteção
durante longos períodos de tempo (finais de semana). 

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios
hemorrágicos antes ou durante cirurgia

Tabela 2. Guia para Fator VIII de Coagulação (substância
ativa) – níveis plasmáticos alvo para monitoramento durante
cirurgia:

Precauções do Immunate

Hipersensibilidade 

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer
reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de
proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações
alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a
administração de Fator VIII de Coagulação (substância ativa), que
se manifestam através de vertigem, parestesias, erupção cutânea,
rubor, edemas de face, urticária e prurido.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de
hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea,
prurido, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por
exemplo, vertigem ou síncope), choque e desconforto respiratório
agudo (por exemplo, opressão torácica, sibilância). Se estes
sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido
imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada
uma terapia de choque de acordo com as normas médicas
atuais. 

Inibidores 

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o
fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes
com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas
IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII,
quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando
o ensaio de Bethesda modificado.

Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta
condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco
de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão
da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os
primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores
genéticos e ambientais. Em raros casos, os inibidores podem se
desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição. 

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos
quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência
global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia
leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia
grave. 

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de
exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi
observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a
alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro.
Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Fator VIII de
Coagulação (substância ativa) sejam cuidadosamente monitorados
clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao
desenvolvimento de inibidores. 

Complicações relacionadas ao cateter no
tratamento

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser
dada às complicações, por exemplo, infecções locais, bacteremia e
trombose do cateter. 

Gravidez e lactação

Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com Fator
VIII de Coagulação (substância ativa). Com base na ocorrência rara
de hemofilia A em mulheres, não há experiência em relação ao uso de
Fator VIII de Coagulação (substância ativa) durante a gravidez e a
lactação. Portanto, o benefício do tratamento com Fator VIII de
Coagulação (substância ativa) durante a gravidez e a lactação deve
ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a
mãe e a criança, e Fator VIII de Coagulação (substância ativa) deve
ser administrado apenas se claramente indicado. 

Efeito sobre a capacidade de condução e utilização de
máquinas 

Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi
observado. 

Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Reações Adversas do Immunate

Resumo do perfil de segurança 

Durante os estudos clínicos com Fator VIII de Coagulação
(substância ativa), um total de 93 reações adversas (ADRs) foram
apresentadas em 45 dos 418 pacientes tratados. Os efeitos
colaterais associadas com o maior número de pacientes foram
inibidores do fator VIII, cefaleia e febre. Do total de 93 efeitos
colaterais com relação causal com Fator VIII de Coagulação
(substância ativa), nenhum foi observado em recém-nascidos, 30
foram relatados em 20/60 crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10
em 5/38 adolescentes e 46 em 17/147 adultos. 

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e
em notificações espontâneas 

As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as
reações adversas: 

• Muito comum: gt;1/10;
• Comum: gt;1/100 e lt;1/10;
• Incomum: gt;1/1000 e lt;1/100;
• Rara: gt;1/10 000 e lt;1/1000;
• Muito rara: (lt;1/10 000);
• Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados
  disponíveis.

Descrição de efeitos colaterais individuais

Desenvolvimento de inibidores 

Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 45
(35,6 %) pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave
(Fator VIII de Coagulação (substância ativa) lt; 1 %) após no
mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos
(15,6 %) desenvolveram inibidores de alto titulo e 9 (20 %) de
baixo titulo, um dos quais foi classificado como inibidor
transitório. 

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores
foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de
inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas
nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não
ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos
acrescidos. 

A antigenicidade neonatal de Fator VIII de Coagulação
(substância ativa) foi avaliada em pacientes previamente tratados.
Em estudos clínicos com 276 pacientes que receberam Fator VIII de
Coagulação (substância ativa), incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos
até lt; 12 anos), adolescentes (≤ 12 anos até lt; 16 anos) e
adultos (idade: ≥ 16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a
moderada (FVIII ≤ 2 %) e exposição prévia a concentrados de fator
VIII (≥ 150 dias em adultos e crianças mais velhas e gt; 50 dias em
crianças com idade lt; 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um
título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Fator VIII de
Coagulação (substância ativa) de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda
modificado). Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo
após sua saída do estudo foram negativos. 

Reações a resíduos relacionados à
produção 

A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas
contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de
anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e
efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e
testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO,
três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente
significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro
destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos
transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência
ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado
dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por
outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de
uma reação alérgica ou de hipersensibilidade.

Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos
contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente
estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão
linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um
ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência
ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado
dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos
indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, prurido,
erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em
diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do
estudo. 

Reações de hipersensibilidade 

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a
anafilaxia, se manifestam na forma de vertigem, parestesias,
erupção cutânea, rubor, edemas de face, urticária e prurido.

Crianças e adolescentes 

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes
pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações
relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs
não foram observadas nos estudos clínicos. 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Immunate

Não são conhecidas interações do produto com outros
medicamentos.

Ação da Substância Immunate

Resultados de eficácia

No estudo principal de fase II/III, foi admitido e tratado
profilaticamente um total de 107 pacientes tratados anteriormente
com Fator VIII de Coagulação (substância ativa) (no mínimo 150 dias
de exposição a diferentes preparações derivadas de plasma e de
Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante) com
hemofilia A grave ou moderada com idade superior a 10 anos. A
profilaxia padrão (25 – 40UI/kg, 3 – 4 x/semana) demonstrou uma
taxa anual de hemorragias de 4,1 (espontâneas) em comparação com
4,7 (relacionadas ao trauma).

A adesão à terapia demonstrou uma redução da taxa anual de
hemorragias espontâneas de 5,2 para 3,3 e uma redução da taxa de
hemorragias relacionadas ao trauma de 10 para 3,4. Um total de 510
episódios hemorrágicos foi tratado com Fator VIII de Coagulação
(substância ativa). A eficácia hemostática foi avaliada por 86%
(439/510) como excelente ou boa. Em geral, 93% (473) dos episódios
hemorrágicos foram tratados com 1 – 2 injeções. Em uma duração
média de exposição de 117 dias, foi observado um inibidor de título
baixo transitório (após 26 dias de exposição). 

No estudo de continuação de fase II/III com 82 participantes do
estudo que concluíram o estudo principal, 837 episódios
hemorrágicos ocorreram em 70 de 81 pacientes. A eficácia
hemostática de Fator VIII de Coagulação (substância ativa) foi
avaliada em 673 hemorragias (80,4%) como excelente ou boa. Vinte e
três episódios hemorrágicos não puderam ser analisados (não
especificado ou nenhum tratamento necessário). Em 737 episódios
hemorrágicos (88%), 1 – 2 injeções foram suficientes para o
controle dos sangramentos.

A profilaxia padrão (n = 54, pelo menos 1 infusão) demonstrou
uma taxa anual de hemorragias de 1,74 (espontâneas) em comparação
com 3 (relacionadas ao trauma); a profilaxia modificada (n = 53,
pelo menos 1 infusão) demonstrou uma taxa anual de hemorragias de
1,45 (espontâneas) em comparação com 2 (relacionadas ao trauma). A
taxa anual de hemorragias no regime “sob demanda” (n = 9) foi de
18,47. Assim como no estudo principal, a taxa de hemorragias no
grupo aderente foi mais baixa do que no grupo sem adesão. Em uma
duração média de exposição de 246 dias, não foram detectados
inibidores. 

Em um estudo com 53 crianças tratadas anteriormente (pelo menos
50 dias de exposição com diferentes preparações derivadas de plasma
e de ator VIII de coagulação recombinante) com idade inferior a 6
anos (24 dos quais possuíam lt; 3 anos), 430 episódios hemorrágicos
em 47 crianças foram registrados. Cinquenta e sete (13,3%) destes
episódios não exigiram infusão; em 345 das hemorragias tratadas
(93,8%) a eficácia de Fator VIII de Coagulação (substância ativa)
foi avaliada como excelente ou boa, em 18 (4,9%) como moderada, e
para 5 (1,4%) episódios não existem dados disponíveis. 

A profilaxia padrão (n = 21; 25 – 50UI/kg, 3 – 4 x/semana) em
relação à profilaxia modificada (n = 37) apresentou uma taxa anual
de hemorragias de 4 (mediana) em comparação com um regime “sob
demanda” (n = 5) com 24 hemorragias (mediana). Em 89% dos 368
episódios hemorrágicos tratados, 1 ou 2 injeções foram suficientes
(duração de ≤ 5 minutos) para alcançar a hemostasia. Além disso, em
7 procedimentos cirúrgicos geralmente de pequeno porte em 7
pacientes, a eficácia intraoperatória e pós-operatória foi
satisfatória. Em uma duração média de exposição de 156 dias, o
inibidor não foi detectado em qualquer destas 53 crianças
tratadas.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por
duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com
diferentes funções fisiológicas. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) possui o Fator VIII
de Coagulação (substância ativa) recombinante, uma glicoproteína
com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e
com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos
derivados de plasma. 

O Fator VIII de Coagulação (substância ativa) recombinante é
produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO)
geneticamente modificadas contendo o gene humano do Fator VIII de
Coagulação (substância ativa). Fator VIII de Coagulação (substância
ativa) contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e
fator de von Willebrand recombinante (vide
contraindicações). 

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico
comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS.
A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 10000UI/mg de
proteína. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) é uma preparação
estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de
origem animal ou humana. 

Fator VIII de Coagulação (substância ativa) é uma glicoproteína
composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de
280kD. O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga
ao fator de von Willebrand na corrente sanguínea. O fator VIII
ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a
formação de fator X ativado. O fator X ativado converte a
protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do
fibrinogênio, e a formação de coágulos pode ocorrer. 

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea
ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto
leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou
cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos
ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os
níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma
correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência
hemorrágica. 

Propriedades Farmacocinéticas 

Todos os estudos farmacocinéticos com Fator VIII de
Coagulação (substância ativa) foram conduzidos em pacientes com
hemofilia A grave ou moderada (atividade de fator VIII ≤ 2%). Os
parâmetros farmacocinéticos são provenientes de um total de 260
pacientes e estão listados na tabela a seguir:

* Calculada como (C_máx – fator VIII basal) dividida
pela dose em UI/kg, em que: C_máx é a medida máxima do
fator VIII pós-infusão.

Crianças 

Não houve diferenças nos parâmetros farmacocinéticos entre as
faixas etárias observadas em adultos (16 anos ou mais em comparação
com 18 anos ou mais). Entre as crianças (2 até lt;12 anos), as
crianças mais velhas (5 até lt;12 anos) apresentaram valores mais
elevados do que as crianças mais jovens (2 até lt; 5 anos) nos
parâmetros farmacocinéticos AUC total, recuperação incremental na
C_máx, t_½, C_máx e tempo de retenção
médio. O parâmetro farmacocinético Vss foi semelhante para ambos os
subgrupos de crianças e o CI foi menor em crianças mais velhas (5
até lt; 12 anos) do que em crianças mais jovens (2 até lt; 5
anos). 

A recuperação corrigida e a meia-vida foram inferiores em cerca
de 20% do que nos adultos. 

Atualmente, não existem dados sobre a farmacocinética de Fator
VIII de Coagulação (substância ativa) em pacientes não tratados
anteriormente.

Immunate, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.