Combodart

• Aliviar os sintomas;
• Reduzir o volume da próstata;
• Melhorar o fluxo urinário e reduzir o risco de retenção
  urinária (bloqueio completo do fluxo de urina);
• Reduzir o risco de cirurgia relacionada a HPB.

Como o Combodart funciona?

Combodart^® é usado no tratamento de homens com a
próstata aumentada (Hiperplasia Prostática Benigna – HPB), um
crescimento não canceroso da glândula prostática causado pela ação
excessiva de um hormônio chamado DHT (di-hidrotestosterona).

Combodart^® cápsulas é uma combinação de dois fármacos
chamados dutasterida e tansulosina. A dutasterida pertence ao grupo
de medicamentos chamados inibidores da 5-alfa-redutase, a
tansulosina pertence ao grupo de medicamentos chamados
alfa-bloqueadores.

A dutasterida reduz a quantidade de DHT que seu corpo produz e
isto leva à redução do tamanho da próstata e ao alívio dos
sintomas. A tansulosina age relaxando a musculatura da glândula
prostática, tornando mais fácil a passagem da urina e melhorando os
sintomas.

Contraindicação do Combodart

Mulheres, crianças e adolescentes (menores de 18 anos) não devem
manusear Combodart^® cápsulas, pois o ingrediente
ativo pode ser absorvido através da pele. Lave imediatamente a área
afetada com água e sabão caso haja qualquer contato com a pele.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
e crianças.

Combodart^® é contraindicado em pacientes com
hipersensibilidade conhecida a dutasterida, ao cloridrato de
tansulosina, outros inibidores de 5-alfa-redutase ou qualquer
componente da fórmula.

Como usar o Combodart

As cápsulas devem ser ingeridas inteiras por via oral e não
podem ser ingeridas mastigadas ou abertas, pois o contato com o
conteúdo da cápsula pode resultar em irritação da mucosa
orofaríngea.

A tampa do frasco de Combodart^® possui uma
trava de segurança. Para abrir o frasco, basta seguir as instruções
abaixo:

1. Pressione a tampa para baixo. 
2. Mantendo a tampa pressionada, gire-a no sentido indicado na
   figura (antihorário).

Posologia do Combodart

Homens adultos (incluindo idosos)

A dose recomendada é de uma cápsula (0,5mg de dutasterida e
0,4mg de cloridrato de tansulosina) administrada por via oral, uma
vez ao dia, aproximadamente 30 minutos após a mesma refeição todos
os dias.

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de
Combodart^® não foi estudado. No entanto, nenhum ajuste
na dose é previsto para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de
Combodart^® não foi estudado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Combodart?

Se você esquecer uma dose de Combodart^®, não tome
cápsulas extras para compensar o esquecimento. Tome apenas a dose
seguinte, no horário habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Combodart

Em estudos clínicos com a dutasterida, alguns pacientes fizeram
uso de dutasterida e um medicamento alfabloqueador. Pacientes que
fizeram uso desta combinação de dutasterida e um alfa-bloqueador
tiveram insuficiência cardíaca com mais frequência do que pacientes
que tomaram somente dutasterida ou somente o alfa-bloqueador. Não
se estabeleceu relação causal entre o uso de dutasterida (sozinha
ou em combinação com um alfa bloqueador (medicamento usado
principalmente para tratar pressão arterial elevada)) e falência
cardíaca.

Em um estudo clínico feito com mais de 8000 homens sob maior
risco de câncer de próstata, 0,9% dos pacientes que recebiam
dutasterida tiveram formas graves de câncer de próstata e com mais
frequência do que os que não recebiam dutasterida (0,6%). Não se
estabeleceu relação causal entre dutasterida e câncer de próstata
de grau elevado.

Um exame de sangue que mede a quantidade de uma substância
chamada de PSA (antígeno específico da próstata) no seu sangue pode
ajudar seu médico a avaliar se você tem doença na próstata,
incluindo câncer de próstata. Se você tem uma quantidade de PSA
maior do que o normal no seu sangue isso pode significar um alto
risco de você apresentar câncer de próstata.

Homens recebendo Combodart^® devem realizar o exame de
PSA 6 meses após o início do tratamento e periodicamente depois
disso. Combodart^® reduzirá a quantidade de PSA no seu
sangue. Embora seu PSA esteja baixo, você ainda pode estar com
risco de desenvolver câncer de próstata. Seu médico ainda poderá
utilizar o teste de PSA para ajudar a detectar o câncer de
próstata, através da comparação entre os resultados de cada teste
de PSA que você fizer.

É importante tomar a medicação seguindo as recomendações de seu
médico. Caso não seja tomada de forma regular, isso pode interferir
na capacidade de seu médico monitorar seu PSA. O exame digital
retal, bem como outras avaliações para o câncer da próstata, devem
ser conduzidos em pacientes com HPB, antes de iniciar o tratamento
com dutasterida e periodicamente, a partir de então.

Foram relatados casos de câncer de mama em homens que tomaram
dutasterida em estudos clínicos e durante o período
pós-comercialização. Informe imediatamente a seu médico se você
identificar alguma alteração na mama, como nódulos ou secreção no
mamilo.

Se você vai se submeter a uma cirurgia de catarata, avise seu
médico ou oftalmologista antes da cirurgia, que você está ou esteve
fazendo uso de Combodart^®. Ele(a) pode pedir que você
interrompa temporariamente o tratamento com
Combodart^®.

Não tome Combodart^® juntamente com outro
alfa-bloqueador (para próstata aumentada ou pressão
alta). 

Alguns medicamentos interagem com Combodart^®,
tornando você mais propenso a ter reações adversas, eles incluem a
cimetidina (para úlcera no estômago) e a varfarina (para coagulação
sanguínea). Informe ao seu médico se você tem problemas hepáticos.
Combodart^® pode não fazer bem a você.

Vazamento do conteúdo das cápsulas

A dutasterida é absorvida pela pele, portanto mulheres e
crianças devem evitar o contato com as cápsulas caso estejam
vazando. Se ocorrer contato com o conteúdo das cápsulas, a área
afetada deve ser lavada imediatamente com água e sabão.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

A tansulosina pode causar vertigem, portanto os pacientes devem
ter cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Fertilidade

Não é conhecida a importância clínica do efeito da dutasterida
nas características seminais vinculadas à fertilidade do
paciente.

Os efeitos do cloridrato de tansulosina sobre a contagem ou a
função de espermatozóides não foram avaliados.

Gravidez

A dutasterida não foi estudada em mulheres porque os dados
pré-clínicos sugerem que a supressão dos níveis circulantes de
di-hidrotestosterona pode inibir o desenvolvimento dos órgãos
genitais externos em um feto do sexo masculino, gerado por uma
mulher exposta à dutasterida.

Homens tratados com Combodart^® não devem doar sangue
por pelo menos 6 meses após sua última dose. Essa é uma forma de
prevenir que mulheres grávidas recebam a dutasterida através de
transfusão de sangue.

A administração de cloridrato de tansulosina em doses superiores
à terapêutica a ratas e coelhas prenhas não apresentou evidências
de dano fetal.

Avise ao médico caso uma mulher grávida entre em contato
com o conteúdo das cápsulas de Combodart

^®

.

Lactação

Não se sabe se a dutasterida ou a tansulosina são eliminadas no
leite materno.

Este medicamento é contraindicado para uso por
mulheres.

Reações Adversas do Combodart

Combodart^® pode causar vertigem (tontura). Tome
cuidado quando estiver deitado ou sentado e mudar para a posição
sentada ou de pé, particularmente se você tiver acordado no meio da
noite, até que você saiba como este medicamento lhe afeta. Se você
se sentir tonto durante o tratamento, sente ou deite até que o
sintoma passe.

Reações alérgicas ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento, estes sintomas podem
incluir:

Icterícia, inchaço – algumas vezes na face ou na boca
(angioedema) causando dificuldade para respirar e colapso.

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Impotência*, diminuição da libido* (baixo desejo sexual),
distúrbios da ejaculação*, aumento do volume das mamas
(ginecomastia) e tontura (vertigem).

*Em um número pequeno de pessoas alguns desses eventos podem
continuar após a interrupção do tratamento com
Combodart^®. O papel da dutasterida nesta persistência é
desconhecido.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Reações alérgicas, incluindo erupções na pele, coceira e
urticária, batimento cardíaco acelerado
(palpitação), constipação, diarreia, vômito, fraqueza
(astenia), pressão baixa ao ficar de pé (hipotensão postural),
nariz escorrendo, entupido ou com vontade de espirrar (rinite).

Reações adversas raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Desmaio, alopécia (principalmente a perda de pelos do corpo),
hipertricose (excesso de pelos no corpo generalizado ou
localizado), síncope (desmaio), angioedema (inchaço sob a
pele).

Reações adversas muito raras (ocorrem em menos de 0,01%
dos pacientes que utilizam este medicamento)

Ereção persistente e dolorosa do pênis (priapismo), sintomas
depressivos, reações graves na pele (tais como Síndrome de
Stevens-Johnson) e dor e inchaço nos testículos. Contate
imediatamente um médico se isto lhe ocorrer, você pode precisar de
um tratamento para evitar complicações ainda mais graves.

Outras reações ocorreram em um número menor de pessoas,
mas a sua exata frequência é desconhecida:

• Batimentos cardíacos rápidos ou anormais (arritmia ou
  taquicardia ou fibrilação atrial);
• Falta de ar (dispneia);
• Sangramentos nasais;
• Alterações visuais;
• Boca seca.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Combodart

Cada cápsula contém:

Excipientes:

monodiglicerídeos de ácido caprílico/cáprico (MDC),
butil-hidroxitolueno, cápsula gelatinosa (gelatina, glicerol,
dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, água purificada),
celulose microcristalina, copolímero de ácido metacrílico–etil
acrilato, talco, citrato de trietila, cápsula de dura (carragenina,
cloreto de potássio, dióxido de titânio, hipromelose, óxido de
ferro vermelho, FDamp;C amarelo, água purificada, tinta de
impressão preta).

Apresentação do Combodart

Combodart^® é apresentado sob a forma de cápsulas
gelatinosas duras de liberação prolongada, embalagens contendo 7,
30 ou 90 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto. 

Superdosagem do Combodart

A ingestão de doses elevadas causa os mesmos eventos adversos
observados em doses terapêuticas.

Não há antídoto específico para o Combodart^®,
portanto, no caso de você usar uma grande quantidade de
Combodart de uma só vez, procure socorro médico para que seja
administrado tratamento sintomático e de suporte apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Combodart

Informe ao seu médico se você estiver tomando outros
medicamentos, incluindo os isentos de prescrição. Não use
Combodart^® se você utiliza outro medicamento alfa
bloqueador (utilizados na hiperplasia prostática ou pressão
arterial alta). Não é recomendado o uso de cetoconazol (usado para
tratar infecções causadas por fungos).

Alguns medicamentos podem interagir com
Combodart^® e podem aumentar a possibilidade de efeitos
colaterais. Esses medicamentos incluem:

• Medicamentos conhecidos como inibidores de PDE5 (usados para
  ajudar a alcançar ou manter a ereção), tais como vardenafila,
  citrato de sildenafila e tadalafila;
• Cimetidina (para úlceras estomacais);
• Varfarina (um anticoagulante);
• Eritromicina (um antibiótico usado para tratar infecções);
• Paroxetina (um antidepressivo);
• Terbinafina (usado para tratar infecções causadas por
  fungos).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Combodart

Resultados de Eficácia

Tratamento combinado com dutasterida e tansulosina para
HPB

Dutasterida 0,5 mg/dia, tansulosina 0,4 mg/dia ou a combinação
de dutasterida 0,5 mg com tansulosina 0,4 mg foram avaliados em
4844 indivíduos do sexo masculino com próstatas aumentadas (≥ 30cc)
em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos durante
4 anos.

O endpoint primário de eficácia após 2 anos de
tratamento foi o nível de melhora em relação à avaliação basal na
pontuação internacional de sintomas da próstata (IPSS).

A combinação de dustasterida com tansulosina forneceu uma
melhora nos sintomas, superior aos tratamentos isolados com cada
uma das drogas. Após 2 anos de tratamento, a combinação mostrou uma
melhora média ajustada estatisticamente significativa na pontuação
dos sintomas em relação à avaliação basal, de -6,2 unidades. As
melhoras médias ajustadas na pontuação dos sintomas observadas com
os tratamentos individuais foram de -4,9 unidades para dutasterida
e -4,3 unidades para tansulosina.

A melhora média ajustada na taxa de fluxo em relação à avaliação
basal foi de 2,4 ml/segundo para a combinação, 1,9 ml/segundo para
dutasterida e 0,9 ml/segundo para tansulosina. A melhora média
ajustada no Índice de Impacto da HPB (BII) em relação à avaliação
basal foi de -2,1 unidades para a combinação, -1,7 para dutasterida
e -1,5 para tansulosina.

As melhoras na taxa de fluxo e no BII foram estatisticamente
significantes para a terapia combinada em relação às duas
monoterapias.

A redução no volume prostático total e no volume da zona de
transição, após 2 anos de tratamento, foi estatisticamente
significante para a terapia combinada comparada à monoterapia com
tansulosina.

O desfecho de eficácia primária aos 4 anos de tratamento foi o
tempo até o primeiro evento relacionado com RUA ou cirurgia
relacionada a HPB. Depois de 4 anos de tratamento, a terapia
combinada reduziu de maneira estatisticamente significativa o risco
de RUA ou cirurgia relacionada a HPB (65,8% de redução de risco p
lt; 0,001 [IC 95% 54,7% a 74,1%]) em comparação com a monoterapia
com tansulosina.

A incidência de RUA ou cirurgia a HPB no ano 4 foi 4,2% para a
terapia combinada e 11,9% para tansulosina (p lt; 0,001). Em
comparação com a monoterapia com dutasterida, a terapia combinada
reduziu o risco de RUA ou cirurgia relacionada a HPB em 19,6%; a
diferença entre os grupos de tratamento não foi significativa (p =
0,18 [IC 95% – 10,9% a 41,7%]). A incidência de RUA ou cirurgia
relacionada a HPB no ano 4 foi 4,2% para a terapia combinada e 5,2%
para dutasterida.

A progressão clínica foi definida como um composto de
agravamento dos sintomas, (IPSS, International Prostate Symptom
Score), e eventos de RUA relacionados com HPB, incontinência , ITU
(infecção do trato urinário) e insuficiência renal. A terapia
combinada foi associada à significância estatística da redução da
taxa de progressão clínica, comparada com tansulosina (p lt; 0,001,
44,1% de redução de risco [IC 95%: 33,6% a 53,0%]) após 4 anos. As
taxas de progressão clínica para terapia combinada, tansulosina e
dutasterida foram: 12,6%, 21,5% e 17,8%, respectivamente.

A melhora média corrigida com significância estatística nos
escores de sintomas (IPSS) desde o início do estudo foi mantida do
ano 2 ao ano 4. As melhoras médias corrigidas nos escores de
sintomas observados foram -6,3 unidades para a terapia combinada ,
-5,3 unidades para monoterapia com dutasterida e -3,8 unidades para
a monoterapia com tansulosina.

Depois de 4 anos de tratamento a melhora média corrigida da
vazão (Q_máx) desde o início do estudo foi 2,4 ml/seg
para a terapia combinada, 2,0 ml/seg para monoterapia com
dutasterida e 0,7 ml/seg para monoterapia com tansulosina. Em
comparação com a tansulosina, a melhora média corrigida de
Q_máx desde o início do estudo foi maior de modo
estatisticamente significante com a terapia combinada em cada
avaliação semestral do mês 6 ao mês 48 (p lt; 0,001). Em comparação
com dutasterida, a melhora média corrigida de Q_máx desde
o início do estudo não foi diferente com significância estatística
do que com a terapia combinada (p = 0,050 no mês 48).

A terapia combinada foi significativamente superior (p lt;
0,001) à monoterapia com tansulosina e com dutasterida no tocante à
melhora dos parâmetros BII de desfechos de saúde e Estado de Saúde
relacionado com HPB (BHS) aos 4 anos. A melhora média corrigida de
BII desde o início do estudo foi -2,2 unidade para a combinação,
-1,8 para dutasterida e -1,2 para tansulosina. A melhora média
corrigida de BHS desde o início do estudo foi -1,5 unidade para a
combinação, -1,3 para dutasterida e -1,1 para tansulosina.

A redução do volume total da próstata e do volume da zona de
transição depois de 4 anos de tratamento foi estatisticamente
significante para a terapia combinada em comparação com a
monoterapia somente com tansulosina.

Dutasterida

A administração de dutasterida 0,5 mg/dia ou placebo foi
avaliada em 4325 indivíduos do sexo masculino, com próstatas
aumentadas (mais de 30 cc) em três estudos de eficácia primária,
duplo-cegos, multicêntricos, controlados com placebo, com duração
de 2 anos.

Em homens com HPB, dutasterida trata e previne a progressão da
doença reduzindo o risco de retenção urinária aguda (RUA) e a
necessidade de intervenção cirúrgica, além de proporcionar uma
melhora estatisticamente significativa dos sintomas do trato
urinário inferior (STUI), da taxa de fluxo urinário máximo
(Q_máx) e do volume da próstata com relação a placebo.
Essas melhoras em STUI, Q_máx e volume da próstata foram
observadas ao longo de 24 meses e STUI e Q_máx
continuaram a melhorar por mais 2 anos nos estudos de extensão
abertos. Além disso, foi mantida a redução no tamanho (volume) da
próstata por mais 2 anos, em estudos de extensão abertos.

Falência cardíaca

Em comparação de quatro anos entre dutasterida (Avodart) em
coadministração com tansulosina e dutasterida ou tansulosina em
monoterapia em homens com HPB (do estudo CombAT), a incidência do
termo composto falência cardíaca no grupo que recebeu a combinação
(14/1.610 [0,9%]) foi mais alta do que nos dois grupos de
monoterapia: dutasterida (4/1.623 [0,2%]) e tansulosina (10/1.611
[0,6%]). O risco relativo estimado do tempo até o primeiro evento
de falência cardíaca foi de 3,57 (IC de 95%: 1,17-10,8) com o
tratamento combinado em comparação com dutasterida em monoterapia e
de 1,36 [IC de 95%: 0,61-3,07] em comparação com tansulosina em
monoterapia.

Em um estudo comparativo de quimioprevençãode quatro anos entre
placebo e dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos
com biópsia prévia negativa de câncer de próstata e PSA basal entre
2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, (estudo REDUCE), houve maior incidência do
termo composto falência cardíaca nos indivíduos que usavam
dutasterida (30/4.105, 0,7%) com relação a placebo (16/4.126, 0,4%)
na estimativa de risco relativo de tempo de 1,91 [IC de 95%:
1,04-3,50] até a primeira falência cardíaca. Em uma análise post
hoc de uso de alfabloqueador concomitante, houve maior incidência
do termo composto falência cardíaca em indivíduos que usavam
dutasterida e um alfabloqueador concomitante (12/1.152, 1,0%) em
comparação com os indivíduos que não usaram dutasterida e
alfabloqueador simultâneo: dutasterida sem alfabloqueador
(18/2.953, 0,6%), placebo e um alfabloqueador (1/1.399, lt;0,1%),
placebo sem alfabloqueador (15/2.727, 0,6%). Não se estabeleceu
relação causal entre o uso de dutasterida (isolado ou em combinação
com um alfabloqueador) e falência cardíaca.

Câncer de próstata e tumores de alto grau

Em comparação de quatro anos entre placebo e dutasterida
(Avodart) em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos, com biópsia
anterior negativa de câncer de próstata e PSA basal entre 2,5 ng/mL
e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 6.706 participantes tiveram dados de
biópsia de próstata por agulha disponíveis para análise para
determinação dos escores de Gleason. Havia 1.517 indivíduos
diagnosticados com câncer de próstata no estudo. A maioria dos
cânceres de próstata detectáveis por biópsia em ambos os grupos de
tratamento foi diagnosticada como de baixo grau (Gleason 5-6). Não
houve diferença na incidência de cânceres com escore de Gleason
7-10 (p=0,81).

Houve uma maior incidência de cânceres com escores de Gleason
8-10 no grupo de dutasterida (n=29; 0,9%), em comparação com o
grupo placebo (n=19; 0,6%) (p=0,15). No 1o e 2o anos, o número de
pacientes com cânceres com escores Gleason 8-10 foi similar nos
grupos de dutasterida (n=17; 0,5%) e de placebo (n=18; 0,5%). No
3^o e 4^o anos, um número maior de casos de
câncer com escores de Gleason 8-10 foi diagnosticado no grupo de
dutasterida (n=12; 0,5%), em comparação com o grupo placebo (n=1;
lt; 0,1%) (p=0,0035). Não existem dados suficientes sobre o efeito
de dutasterida, além de quatro anos, em homens sob risco de câncer
de próstata. A porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer
com escores de Gleason 8-10 foi uniforme entre os períodos de tempo
do estudo (1^o-2^o anos e
3^o-4^o anos) no grupo de dutasterida (0,5% em
cada período de tempo), enquanto que no grupo placebo a porcentagem
de pacientes diagnosticados com câncer com escores Gleason 8-10 foi
mais baixa durante os anos 3-4 do que nos anos 1-2 (lt; 0,1%
vs. 0,5%, respectivamente). Em um estudo com duração de 4
anos em HPB (CombAT), no qual não havia biópsias exigidas pelo
protocolo e todos os diagnósticos de câncer de próstata basearam-se
em biópsias solicitadas por alguma causa, as taxas de cancêr com
escores de Gleason 8-10 foram (n = 8, 0,5%) para dutasterida, (n =
11, 0,7%) para a tansulosina e (n = 5, 0,3%) para a terapia de
combinação.

Os resultados de um estudo base populacional epidemiológico (n=
174.895) em cenário prático demonstraram que o uso de inibidores da
5 α- redutase para tratar HPB/RUA não está associado com um aumento
no risco de mortalidade por câncer de próstata (taxa de risco [TR]
ajustada para riscos concorrentes: 0,85, 95% IC 0,72, 1,01) quando
comparado com o uso de alfa bloqueadores. Resultados similares
foram reportados em um estudo epidemiológico (n=13,892) com homens
com câncer de próstata no Reino Unido (taxa de risco ajustada para
mortalidade por câncer de próstata em usuários de inibidores da 5
α-redutase (I5AR) versus não-usuários: 0,86; 95% IC 0,69,
1,06). Um estudo de coorte prospectivo, o “Heath Care
Professional’s Follow-up Study” (n=38,058), também concluiu
que o uso de I5AR não está associado com câncer de próstata fatal
(TR ajustada: 0,99; 95% IC 0,58, 1,69).

Efeitos sobre o antígeno prostático específico (PSA) e
detecção do câncer de próstata

No estudo REDUCE, pacientes em comparação de quatro anos entre
placebo e dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos
com biópsia anterior negativa de câncer de próstata e PSA basal
entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), o tratamento com
dutasterida (Avodart) causou uma redução no nível sérico médio de
PSA de aproximadamente 50% depois de 6 meses de tratamento, com uma
grande variabilidade (desvio padrão de 30%) entre os pacientes. A
supressão de PSA observada após seis meses foi similar em homens
que desenvolveram ou não câncer de próstata detectável por biópsia
durante o estudo.

Incidência de câncer de mama

Em um estudo clínico com 3.374 pacientes tratados com
dutasterida (Avodart) em monoterapia para HPB, houve 2 casos de
câncer de mama em homens relatados, um depois de 10 semanas e um
depois de 11 meses de tratamento, além de 1 caso em um paciente que
recebeu placebo. Em estudos clínicos subsequentes envolvendo HPB e
8231 homens com idade entre 50 a 75 anos, com uma biópsia prévia
negativa para câncer de próstata e valor basal de PSA entre 2,5
ng/mL e 10,0 ng/mL, fornececendo 17489 pacientes-ano expostos à
dutasterida e 5027 pacientes-ano expostos à combinação de
dutasterida e tansulosina, não houve casos de câncer de mama
reportados em nenhum dos grupos de tratamento.

Em dois estudos epidemiológicos caso controlados, um conduzido
nos EUA (n=339 casos de câncer de mama e n=6.780 controles) e outro
no Reino Unido (n=338 casos de câncer de mama e n=3.930 controles)
base de dados de hospitais, demonstraram nenhum aumento no risco de
desenvolver câncer de mama em homens que usam I5AR. Os resultados
do primeiro estudo não identificaram uma associação positiva para
câncer de mama masculino (risco relativo para ≥1 ano de uso antes
do diagnóstico de câncer de mama comparado com lt;1 ano de uso:
0,70: 0,95% IC 0,34, 1,45). No segundo estudo, a razão de chance
estimada para câncer de mama associado ao uso de I5AR comparado com
o não uso foi 1,08: 95% IC 0,62, 1,87).

A relação entre o uso prolongado de dutasterida e câncer de mama
masculino nãoo foi estabelecida.

Tansulosina

A tansulosina aumenta rapidamente (a partir de uma semana) o
fluxo urinário máximo por meio da redução da tensão do músculo liso
na próstata e na uretra, aliviando, assim, a obstrução. Também
melhora o complexo de sintomas irritativos e obstrutivos nos quais
a instabilidade e a tensão dos músculos lisos vesicais no trato
urinário inferior têm importante papel.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Este medicamento é uma combinação de dois fármacos com
mecanismos de ações complementares para tratar os sintomas de
pacientes com HPB: dutasterida, um inibidor duplo da 5 α-redutase
(5-ARI) e cloridrato de tansulosina, um antagonista dos
α1a-adrenoreceptores.

Não é esperado que as propriedades farmacodinâmicas deste
medicamento como uma combinação de dose fixa seja diferente das
doses de dutasterida e tansulosina co-administradas como
componentes separados.

Dutasterida

A dutasterida é um inibidor duplo da 5-alfa-redutase. Inibe as
duas isoenzimas de 5-alfa-redutase, tipo 1 e tipo 2, que são
responsáveis pela conversão de testosterona para
5-alfa-diidrotestosterona (DHT). DHT é o principal androgênio
responsável pela hiperplasia do tecido prostático glandular.

Dutasterida reduz os níveis de DHT, reduz o volume da próstata,
melhora os sintomas do trato urinário inferior e fluxo urinário e
diminui o risco de retenção urinária aguda e cirurgia relacionada à
hiperplasia prostática benigna.

Efeitos sobre DHT / Testosterona

O efeito máximo de doses diárias de dutasterida sobre a redução
de DHT é dependente da dose, e é observado dentro de 1-2 semanas.
Após 1 semana e 2 semanas de administração diária de dutasterida
0,5 mg, as concentrações séricas medianas de DHT foram reduzidas em
85% e 90%, respectivamente.

Em pacientes com HPB tratados com 0,5 mg de dutasterida
diariamente, a redução mediana em DHT foi de 94% após 1 ano, e de
93% após 2 anos, e o aumento mediano dos níveis séricos de
testosterona foi de 19% após 1 e 2 anos. Esta é uma consequência
esperada da inibição da 5- alfa-redutase e não resultou em nenhum
evento adverso conhecido.

Tansulosina

A tansulosina inibe os receptores alfa-1 adrenérgicos no estroma
do músculo prostático liso e do colo da bexiga. Aproximadamente 75%
dos receptores alfa-1 na próstata são do subtipo alfa-1a.

A tansulosina aumenta a taxa máxima do fluxo urinário através do
relaxamento muscular da próstata e da uretra, e assim aliviando a
obstrução. Ela também melhora o complexo de sintomas irritativos e
obstrutivos em que a instabilidade da bexiga e tensão dos músculos
lisos do trato urinário inferior desempenham um papel importante.
Bloqueadores alfa-1-adrenérgicos podem reduzir a pressão arterial
diminuindo a resistência periférica.

Propriedades Farmacocinéticas

Bioequivalência foi demonstrada entre este medicamento e a
administração concomitante de dutasterida e tansulosina em cápsulas
separadas.

O estudo de bioequivalência de dose única foi realizado em ambos
estados jejum e alimentados. Uma redução de 30% em C_máx
foi observada para o componente da tansulosina no estado alimentado
em comparação com o estado de jejum da tansulina-dutasterida. Os
alimentos não tiveram efeito na ASC da tansulosina.

Absorção

Dutasterida

A dutasterida é administrada por via oral em solução, na forma
de cápsulas gelatinosas moles. Após a administração de uma dose
única de 0,5 mg, as concentrações séricas máximas de dutasterida
ocorrem dentro de 1 a 3 horas.

A biodisponibilidade absoluta no homem é de aproximadamente 60%,
com relação a uma infusão intravenosa de 2 horas. A
biodisponibilidade de dutasterida não é afetada pelos
alimentos.

Tansulosina

O cloridrato de tansulosina é absorvido do intestino e é quase
completamente biodisponível.

O cloridrato de tansulosina apresenta cinética linear, depois de
dose única ou múltipla, e atinge as concentrações de estado de
equilíbrio no quinto dia de uma dose diária. A velocidade de
absorção do cloridrato de tansulosina é reduzida por uma refeição
recente. O paciente pode promover uniformidade de absorção ao tomar
o cloridrato de tansulosina sempre cerca de 30 minutos após a mesma
refeição a cada dia.

Distribuição

Dutasterida

Dados farmacocinéticos após doses orais únicas e repetidas
mostram que a dutasterida tem um grande volume de distribuição (300
a 500 litros). A dutasterida exibe alta ligação a proteínas
plasmáticas (gt; 99,5%).

Após a administração diária, as concentrações séricas de
dutasterida atingem 65% da concentração do estado de equilíbrio
após 1 mês, e aproximadamente 90% após 3 meses. Concentrações
séricas no estado de equilíbrio (Css) de aproximadamente 40
nanogramas/mL são atingidas após 6 meses de administração de 0,5 mg
uma vez ao dia. De maneira similar aos níveis séricos, as
concentrações de dutasterida no sêmen atingiram o estado de
equilíbrio após 6 meses. Após 52 semanas de tratamento, as
concentrações de dutasterida no sêmen foram em média 3,4
nanogramas/mL (variação de 0,4 a 14 nanogramas/mL). O
particionamento de dutasterida do soro para o sêmen foi em média de
11,5%.

Tansulosina

O volume de distribuição médio aparente do estado de equilíbrio
do cloridrato de tansulosina após administração intravenosa a dez
adultos saudáveis do sexo masculino foi 16 L, o que sugere
distribuição para os líquidos extracelulares do corpo.
O cloridrato de tansulosina liga-se extensamente às proteínas
plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente a glicoproteína
ácida alfa-1 (AAG), com ligação linear em uma ampla faixa de
concentração (20 a 600 ng/mL).

Metabolismo

Dutasterida

In vitro, a dutasterida é metabolizada pela isoenzima
CYP3A4 do citocromo P450 humano para dois metabólitos secundários
monoidroxilados, mas não é metabolizada por CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ou CYP2D6.

No soro humano, após a administração até o estado de equilíbrio,
dutasterida inalterada, 3 metabólitos principais
(4’-hidroxidutasterida, 1,2- diidrodutasterida e
6-hidroxidutasterida) e 2 metabólitos secundários
(6,4’-diidroxidutasterida e 15-hidroxidutasterida), conforme
avaliado pela resposta espectrométrica de massa, foram detectados.
Os cinco metabólitos séricos humanos de dutasterida foram
detectados no soro de ratos. No entanto, a estereoquímica das
adições de hidroxil nas posições 6 e 15 nos metabólitos de seres
humanos e de ratos não é conhecida.

Tansulosina

Não existe bioconversão enantiomérica do cloridrato de
tansulosina [isômero R(-)] para o isômero S(+), no ser humano. O
cloridrato de tansulosina é metabolizado em alto grau pelas enzimas
do citocromo P450 no fígado e menos de 10% da dose é excretada
inalterada na urina. Contudo, o perfil farmacocinético dos
metabólitos no ser humano não foi estabelecido. Os resultados
in vitro indicam que CYP3A4 e CYP2D6 estão envolvidos no
metabolismo de tansulosina, assim como alguma participação menor de
outras isoenzimas CYP. A inibição das enzimas hepáticas
metabolizadoras da droga pode levar ao aumento da exposição à
tansulosina. Os metabólitos do cloridrato de tansulosina são
submetidos à extensa conjugação ao glicuronídeo ou sulfato antes da
excreção renal.

Eliminação

Dutasterida

A dutasterida é extensivamente metabolizada. Após administração
oral de dutasterida 0,5 mg/dia até o estado de equilíbrio em seres
humanos, 1,0% a 15,4% (média de 5,4%) da dose administrada são
eliminados como dutasterida nas fezes. O restante é eliminado nas
fezes como 4 metabólitos principais, contendo 39%, 21%, 7% e 7%
cada do material relacionado à droga e 6 metabólitos secundários
(menos de 5% cada um).

Apenas quantidades residuais de dutasterida inalterada (menos de
0,1% da dose) são detectadas na urina humana.

Em concentrações terapêuticas, a meia-vida terminal de
dutasterida é de 3 a 5 semanas.
As concentrações séricas permanecem detectáveis (mais de 0,1 ng/mL)
por até 4 a 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Em concentrações séricas baixas (menos que 3 ng/mL), dutasterida
é rapidamente eliminado por ambas as vias de eliminação, tanto
concentração-dependente quanto concentração-independente. Doses
únicas de 5mg ou menos apresentaram evidência de uma depuração
rápida uma meia-vida curta de 3 a 9 dias.

Em concentrações séricas superiores a 3 ng/mL, dutasterida é
eliminada lentamente (0,35 a 0,58 L/h), essencialmente por
eliminação não saturável linear com meia-vida terminal de 3 a 5
semanas. Em concentrações terapêuticas, na sequência de doses
repetidas de 0,5 mg/dia, o clearance mais lento predomina
e o clearance é linear e concentração-independente.

Tansulosina

A meia-vida de tansulosina é 5 a 7 horas. Aproximadamente 10%
são excretados inalterados na urina.

Idosos

Dutasterida

A farmacocinética e a farmacodinâmica de dutasterida foram
avaliadas em 36 indivíduos do sexo masculino, entre as idades de 24
e 87 anos, após a administração de uma dose única de 5 mg de
dutasterida. A exposição da dutasterida, representada pelos valores
de ASC e C_máx, não foi estatisticamente diferente quando
comparada entre os grupos etários. A meia-vida não foi
estatisticamente diferente, ao comparar o grupo de 50-69 anos de
idade ao grupo de indivíduos acima de 70 anos de idade, que abrange
a faixa etária da maioria dos homens com HPB. Nenhuma diferença no
efeito da droga, medido pela redução de DHT, foi observada entre os
grupos etários. Os resultados indicaram que não é necessário nenhum
ajuste da dose de dutasterida com base na idade.

Tansulosina

A comparação em estudo cruzado da exposição geral (ASC) e da
meia-vida do cloridrato de tansulosina indica que a disposição
farmacocinética do cloridrato de tansulosina pode ser ligeiramente
prolongada nos idosos do sexo masculino em comparação com
voluntários jovens e saudáveis do sexo masculino. O
clearance intrínseco é independente da ligação de
cloridrato de tansulosina à AAG, mas diminui com a idade,
resultando em exposição geral (ASC) 40% superior em indivíduos com
idade de 55 a 75 anos, em comparação com os indivíduos com 20 a 32
anos de idade.

Insuficiência renal

Dutasterida

O efeito da insuficiência renal sobre a farmacocinética de
dutasterida não foi estudado. No entanto, menos de 0,1% de uma dose
de 0,5 mg de dutasterida no estado de equilíbrio é recuperado na
urina humana; assim, nenhum ajuste na dose é previsto para
pacientes com insuficiência renal.

Tansulosina

A farmacocinética do cloridrato de tansulosina foi comparada em
6 indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (30 ≤ CLcr lt;
70 mL/min/1,73 m²) ou moderada a grave (10 ≤ CLcr lt; 30
mL/min/1,73 m²) e 6 indivíduos normais (CLcr gt; 90
mL/min/1,73 m²). Embora se tenha observado uma mudança
da concentração plasmática total do cloridrato de tansulosina como
resultado da ligação alterada à AAG, a concentração não ligada
(ativa) do cloridrato de tansulosina, assim como o
clearance intrínseco, permaneceram relativamente
constantes. Portanto, os pacientes com insuficiência renal não
precisam de ajuste de dose das cápsulas de cloridrato de
tansulosina. Contudo, os pacientes com doença renal em estágio
terminal (CLcr lt; 10 mL/min/1,73 m²) não foram
estudados.

Insuficiência hepática

Dutasterida

O efeito sobre a farmacocinética de dutasterida em insuficiência
hepática não foi estudado. No entanto, a exposição poderia ser
maior em pacientes com insuficiência hepática porque dutasterida é
extensamente metabolizada.

Tansulosina

A farmacocinética do cloridrato de tansulosina foi comparada em
8 indivíduos com disfunção hepática moderada (classificação de
Child- Pugh: Graus A e B) e em 8 indivíduos normais. Embora se
tenha observado uma mudança da concentração plasmática total do
cloridrato de tansulosina como resultado da ligação alterada a AAG,
a concentração não ligada (ativa) do cloridrato de tansulosina não
mudou significativamente, apresentando alteração apenas moderada
(32%) do clearance intrínseco do cloridrato de tansulosina
não ligado. Portanto, os pacientes com disfunção hepática moderada
não precisam de ajuste posológico de cloridrato de tansulosina. O
cloridrato de tansulosina não foi estudado em pacientes com
disfunção hepática grave.

Cuidados de Armazenamento do Combodart

Conservar o produto em sua embalagem original e em temperatura
ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características
organolépticas

As cápsulas de Combodart^® são oblongas (ovaladas),
duras, com corpo marrom e tampa laranja com a inscrição “GS 7CZ”
impressa na cor preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Combodart

MS: 1.0107.0287

Farm. Resp.:

Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ 18875

Fabricado por:

Catalent Germany Schorndorf GmbH
Steinbeisstrasse 2, D-73614 Schorndorf – Alemanha

Registrado e Importado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.

Combodart, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.