Coaly

Contraindicação do Coaly

Ticagrelor (substância ativa) é contraindicado a pacientes com
hipersensibilidade ao Ticagrelor (substância ativa) ou a qualquer
componente da fórmula.

Este medicamento é contraindicado a pacientes com sangramento
patológico ativo, com antecedente de hemorragia intracraniana e/ou
com insuficiência hepática grave.

Como usar o Coaly

Ticagrelor (substância ativa) deve ser administrado por via oral
e pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Os comprimidos de Ticagrelor (substância ativa) não
devem ser partidos ou mastigados.

Posologia

O tratamento de Ticagrelor (substância ativa) deve ser iniciado
com uma dose única de 180 mg (dois comprimidos de 90 mg) e então
continuada com a dose de 90 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes que estiverem utilizando Ticagrelor (substância
ativa) devem também tomar ácido acetilsalicílico diariamente a
menos que especificamente contraindicado. Após uma dose inicial de
ácido acetilsalicílico, Ticagrelor (substância ativa) deve ser
utilizado com uma dose de manutenção de 75-150 mg de ácido
acetilsalicílico.

Lapsos durante a terapia devem ser evitados. Se o paciente
esquecer-se de tomar uma dose de Ticagrelor (substância ativa) deve
tomar um comprimido de 90 mg (sua próxima dose) no horário
programado.

Os médicos que desejam alterar a terapia dos pacientes de
clopidogrel para Ticagrelor (substância ativa) devem administrar a
primeira dose de 90 mg de Ticagrelor (substância ativa) 24 horas
após a última dose do clopidogrel.

O tratamento é recomendado por pelo menos 12 meses, exceto se a
interrupção do Ticagrelor (substância ativa) for clinicamente
indicada. Em pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA), a
interrupção prematura com qualquer terapia antiplaquetária,
incluindo Ticagrelor (substância ativa), poderia resultar em um
aumento do risco de morte cardiovascular ou infarto do miocárdio
devido à doença subjacente do paciente.

Populações Especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia em crianças abaixo de 18 anos de idade
não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência
renal. Não há informações disponíveis referente ao tratamento de
pacientes em diálise renal.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com insuficiência
hepática leve. Ticagrelor (substância ativa) não foi estudado em
pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave.

Precauções do Coaly

Risco de sangramento

Assim como com outros agentes antiplaquetários, o uso de
Ticagrelor (substância ativa) em pacientes com conhecido risco
aumentado de sangramento deve ser balanceado em relação ao
benefício em termos de prevenção de eventos trombóticos. Se
clinicamente indicado, Ticagrelor (substância ativa) deve ser
utilizado com cuidado nos seguintes grupos de pacientes:

As seguintes considerações devem ser seguidas:

• Pacientes com propensão a sangrar (por exemplo, devido a um
  trauma recente, cirurgia recente, sangramento gastrointestinal
  ativo ou recente, ou insuficiência hepática moderada). O uso de
  Ticagrelor (substância ativa) é contraindicado em pacientes com
  sangramento patológico ativo e em pacientes com antecedente de
  hemorragia intracraniana e insuficiência hepática grave.
• Pacientes com administração concomitante de medicamentos que
  podem aumentar o risco de sangramento (por exemplo,
  anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), anticoagulantes orais
  e/ou fibrinolíticos dentro de 24 horas da dose de Ticagrelor
  (substância ativa)).

Transfusão de plaquetas não reverteu o efeito antiplaquetário de
Ticagrelor (substância ativa) em voluntários saudáveis e é
improvável que exista benefícios em pacientes com sangramento. Uma
vez que a coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com
desmopressina não diminuiu o tempo de sangramento padrão, é
improvável que a desmopressina seja efetiva no manuseio clínico do
sangramento.

Terapia antifibrinolítica (ácido aminocapróico ou ácido
tranexâmico) e/ou fator VIIa recombinante pode aumentar a
hemostasia. Ticagrelor (substância ativa) pode ser retomado após a
causa de sangramento ter sido identificada e controlada.

Cirurgia

Se um paciente necessita de cirurgia, os médicos devem
considerar o perfil clínico de cada paciente, bem como os
benefícios e riscos da terapia antiplaquetária continuada
determinando quando a interrupção do tratamento de Ticagrelor
(substância ativa) deve ocorrer. 

Devido à ligação reversível de Ticagrelor (substância ativa), a
restauração da agregação plaquetária ocorre mais rapidamente com
Ticagrelor (substância ativa) comparado com o clopidogrel. No
estudo OFFSET, a Inibição da Agregação Plaquetária (IAP) média
para Ticagrelor (substância ativa) em 72 horas pós-dose foi
comparável à IAP média para o clopidogrel em 120 horas
pós-dose.

A reversão do efeito mais rápida pode predizer uma redução do
risco de complicações hemorrágicas, como por exemplo, em situações
nas quais a terapia antiplaquetária deve ser temporariamente
interrompida devido a cirurgia ou trauma.

Nos pacientes do estudo PLATO que se submeteram a RM, Ticagrelor
(substância ativa) apresentou uma taxa similar de sangramentos
maior em comparação ao clopidogrel em todos os dias da terapia com
exceção do Dia 1 onde Ticagrelor (substância ativa) teve a maior
taxa de sangramento.

Se um paciente for submetido a cirurgia eletiva e efeito
antiplaquetário não é desejado, Ticagrelor (substância ativa) deve
ser interrompido 5 dias antes da cirurgia.

Pacientes com insuficiência hepática
moderada

É aconselhada cautela em pacientes com insuficiência hepática
moderada, pois não há estudos com Ticagrelor (substância ativa)
nesses pacientes. Ticagrelor (substância ativa) é contraindicado em
pacientes com insuficiência hepática grave.

Pacientes com risco de eventos
bradicárdicos

Devido a observações de pausas ventriculares assintomáticas
freqüentes em um estudo clínico anterior, pacientes com um risco
aumentado de eventos bradicárdicos (por exemplo, pacientes sem
marcapasso que tinham síndrome do nó sinoatrial, bloqueio
atrioventricular de 2º ou 3º grau ou síncope relacionada à
bradicardia) foram excluídos do principal estudo avaliando
segurança e eficácia de Ticagrelor (substância ativa). Portanto,
devido à experiência clínica limitada nestes pacientes,
recomenda-se precaução.

Dispneia

Dispneia, geralmente de leve a moderada intensidade e
frequentemente de resolução espontânea sem a necessidade de
descontinuação do tratamento, foi relatada em pacientes tratados
com Ticagrelor (substância ativa) (aproximadamente 13,8%). O
mecanismo ainda não foi elucidado. Se o paciente relatar nova,
prolongada ou piora da dispneia deve-se fazer uma investigação
completa e se não tolerado, o tratamento com Ticagrelor (substância
ativa) deve ser descontinuado.

Outros

Baseado na relação observada no estudo PLATO entre a dose de
manutenção de ácido acetilsalicílico e a eficácia relativa do
Ticagrelor (substância ativa) em comparação ao clopidogrel, a
coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com altas doses de
ácido acetilsalicílico (gt;300 mg) não é recomendada.

A coadministração de Ticagrelor (substância ativa) com potentes
inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, claritromicina,
nefazodona, ritonavir e atazanavir) deve ser evitada visto que a
coadministração pode levar a um aumento substancial de exposição ao
Ticagrelor (substância ativa).

Descontinuações

Os pacientes que requerem a descontinuação de Ticagrelor
(substância ativa) estão em risco aumentado para eventos cardíacos.
A descontinuação prematura do tratamento deve ser evitada. Se
Ticagrelor (substância ativa) tiver que ser temporariamente
interrompido devido a evento(s) adverso(s), o tratamento deve ser
reiniciado assim que os benefícios superarem os riscos do evento
adverso ou quando o evento adverso for resolvido.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Ticagrelor
(substância ativa) sobre a capacidade de dirigir veículos e
utilizar máquinas. Ticagrelor (substância ativa) não tem influência
ou é insignificante, sobre a capacidade de dirigir veículos e
utilizar máquinas. Durante o tratamento da Síndrome Coronariana
Aguda, tontura e confusão foram relatadas. Portanto, pacientes que
apresentarem estes sintomas devem ser cautelosos enquanto estiverem
dirigindo ou utilizando máquinas.

Atenção: este medicamento contém manitol (126
mg/comprimido), portanto, deve ser usado com cautela e a critério
médico em pacientes portadores de diabetes.

Ticagrelor (substância ativa) contém manitol, que pode ter um
leve efeito laxativo.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Não foi conduzido estudo clínico em mulheres grávidas ou
lactantes.

Dados clínicos limitados sobre a exposição de Ticagrelor
(substância ativa) durante a gravidez estão disponíveis.

Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos com
relação a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou
desenvolvimento pós-natal. O Ticagrelor (substância ativa) não teve
efeito na fertilidade masculina ou feminina.

Como estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos de
uma resposta humana, o Ticagrelor (substância ativa) deve ser usado
durante a gravidez somente se o benefício potencial para a mãe
justificar qualquer risco potencial para o feto.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano.
Estudos em ratos demonstraram que o Ticagrelor (substância ativa) e
metabólitos ativos são excretados no leite. O uso de Ticagrelor
(substância ativa) durante a amamentação não é recomendada.

Reações Adversas do Coaly

A segurança de Ticagrelor (substância ativa) em pacientes com
síndrome coronariana aguda (AI, IAMSST e IAMCST) foi avaliada em um
único grande estudo fase 3 (estudo PLATO [PLATelet Inhibition
and Patient Outcomes]), que comparou os pacientes tratados com
Ticagrelor (substância ativa) (dose de ataque de 180 mg de
Ticagrelor (substância ativa) e uma dose de manutenção de 90 mg
duas vezes ao dia) com pacientes tratados com clopidogrel (dose de
ataque de 300-600 mg seguida de dose de manutenção de 75 mg uma vez
ao dia) ambos administrados em associação com ácido
acetilsalicílico e outras terapias padrão.

A duração mediana do tratamento para Ticagrelor (substância
ativa) foi de 277 dias (6.762 pacientes foram tratados por mais de
6 meses e 3.138 foram tratados por mais de 12 meses).

Os eventos adversos mais comumente relatados em pacientes
tratados com Ticagrelor (substância ativa) foram dispneia, cefaléia
e epistaxe, e estes eventos ocorreram em taxas maiores que no grupo
tratado com clopidogrel. Durante o período de tratamento, o grupo
Ticagrelor (substância ativa) teve maior incidência de
descontinuação devido a eventos adversos do que o clopidogrel (7,4%
versus 5,4%).

Sangramento

As seguintes definições de sangramento foram utilizadas no
estudo PLATO:

Maior fatal/Ameaça a vida

Sangramento fatal ou intracraniano ou intrapericárdico com
tamponamento cardíaco ou choque hipovolêmico ou hipotensão grave
devido a sangramento e requerendo vasopressores ou cirurgia, ou
sangramento clinicamente evidente ou aparente associado a uma
diminuição na hemoglobina de mais de 50 g/L ou transfusão de 4 ou
mais unidades (sangue total ou concentrado de hemácias) por
sangramento.

Outros Maiores

Significativamente debilitante (por exemplo, intraocular com
perda permanente da visão), ou sangramento clinicamente evidente ou
aparente associado com uma redução de hemoglobina de 30 a 50 g/L,
ou transfusão de 2-3 unidades (sangue total ou concentrado de
hemácias) por sangramento.

Menor

Mequer intervenção clínica para parar ou tratar o sangramento
(por exemplo, epistaxe requerendo visita a estabelecimento médico
para tamponamento).

Sangramento mínimo incluiu todos os outros sangramentos; estes
foram coletados, mas não adjudicados.

Os sangramentos relatados no estudo PLATO também foram mapeados
para a escala TIMI (Trombólise em Infarto do Miocárdio), para
facilitar a comparação com outros estudos similares. O TIMI Maior é
definido como sangramento clinicamente evidente associado a uma
queda na hemoglobina gt; 5 g/dL ou hemorragia intracraniana, e
o critério TIMI Menor é definido como sangramento evidente
associado a uma queda na hemoglobina de 3 g/dL, mas ≤ 5
g/dL.

Resultados gerais de eventos hemorrágicos no estudo PLATO são
mostrados na Figura 1 e Tabela 1, descritos a seguir.

Figura 1. Estimativa Kaplan Meier de tempo para o
primeiro evento de sangramento ‘Maior Total’ segundo a definição do
PLATO

Tabela 1. Análise de eventos de sangramento
totais

No estudo PLATO, tempo para o primeiro sangramento definido em
PLATO como “Maior Total”, Ticagrelor (substância ativa) não diferiu
significativamente do clopidogrel. Houve pouco sangramento fatal no
estudo, 20 (0,2%) para Ticagrelor (substância ativa) e 23 (0,3%)
para o clopidogrel.

Quando o sangramento menor foi incluído, eventos de sangramento
Maior e Menor definidos pelo PLATO combinados foram
significativamente maiores para Ticagrelor (substância ativa) do
para o clopidogrel. As taxas globais de eventos de sangramento
definido pelo TIMI não diferiram significativamente entre
Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel.

Sangramento relacionado a cirurgia de RM

No estudo PLATO, 1584 pacientes (12%) foram submetidos à
cirurgia de revascularização miocárdica (RM). Sangramento ‘Maior
fatal/Ameaça a vida’ foi aproximadamente 42% em ambos os grupos de
tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento no
que diz respeito ao risco de sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a
vida’ relacionada a cirurgia em relação ao tempo da última dose
antes do procedimento.

Sangramento fatal relacionado à RM ocorreu raramente, 6
pacientes em cada grupo de tratamento (0,8% e 0,7% de pacientes
submetidos à revascularização para Ticagrelor (substância ativa) e
clopidogrel, respectivamente).

Sangramento não-relacionado à RM

Quando o sangramento por cirurgia de RM é removido da análise
(ver Tabela 2 descrita a seguir), as taxas de sangramento absolutas
para todas as categorias são menores. Os grupos não diferiram em
sangramento ‘Maior fatal/Ameaça a vida’ definido pelo PLATO não-RM,
mas ‘Maior total’ definido pelo PLATO, TIMI Maior e sangramento
TIMI Maior + Menor, foram mais comuns com Ticagrelor (substância
ativa).

Tabela 2. Eventos de sangramento Maior definido no PLATO
não relacionados a cirurgia de RM e eventos de sangramento
definidos pelo TIMI

Sangramento não relacionado a qualquer
procedimento

Como mostrado na Tabela 1 sangramento não relacionado a
procedimento, ‘Maior’ e ‘Maior + Menor’ segundo definição do PLATO
foi mais freqüente com Ticagrelor (substância ativa).

A descontinuação do tratamento devido a sangramento não
relacionado a procedimento foi mais comum para Ticagrelor
(substância ativa) (2,9%) do que para o clopidogrel (1,2%; p
lt;0,001). Sítios clinicamente importantes para sangramento ‘Maior
+ Menor’ por ordem de freqüência foram (Ticagrelor (substância
ativa) versus clopidogrel): intracraniana (27
versus 14 eventos), pericárdico (11 versus 11),
retroperitoneal (3 versus 3), intraocular (2
versus 4) e intra-articular (2 versus 1). Outros
sítios comuns foram por ordem de freqüência: gastrointestinal (170
versus 135 eventos), epistaxe (116 versus 61),
urinária (45 versus 37), subcutânea/cutânea (43
versus 38) e hemoptise (13 versus 7).

Não houve diferença com Ticagrelor (substância ativa) em
comparação ao clopidogrel para sangramento fatal não relacionado ao
procedimento. Sangramento gastrointestinal ‘Maior fatal/Ameaça a
vida’ foi o mesmo com Ticagrelor (substância ativa) e clopidogrel,
com eventos numericamente mais fatais para o clopidogrel (5) do que
para Ticagrelor (substância ativa) (nenhum). Houve numericamente
mais sangramentos “Maior Fatal /Ameaça a vida” intracraniana não
relacionados a procedimento com Ticagrelor (substância ativa) (n=27
eventos em 26 pacientes, 0,3%) do que com o clopidogrel (n=14
eventos, 0,2%), dos quais 11 eventos de sangramento com Ticagrelor
(substância ativa) e 1 com o clopidogrel foram fatais.

Características basais, incluindo idade, sexo, peso, raça,
região geográfica, antecedentes clínicos, condições simultâneas e
terapia concomitante, foram avaliadas para explorar qualquer
aumento no risco de sangramento com Ticagrelor (substância ativa).
Nenhum grupo de risco particular foi identificado para qualquer
subconjunto de sangramento.

Dispneia

Dispneia ocorre durante o tratamento com Ticagrelor (substância
ativa). Eventos adversos (EAs) de dispneia (dispneia, dispneia em
repouso, dispneia de esforço, dispneia paroxística noturna e
dispnéia noturna), quando combinados, foram relatados em 13,8%
dos pacientes tomando Ticagrelor (substância ativa) e em 7,8% dos
pacientes tomando clopidogrel no estudo PLATO. O estudo não excluiu
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) subjacente,
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma. A maior parte
dos EAs de dispneia foi de intensidade leve a moderada.

Eventos adversos sérios de dispneia foram relatados em 0,7% dos
pacientes tomando Ticagrelor (substância ativa) e em 0,4%, dos
pacientes tomando clopidogrel. Devido a dispneia, mais pacientes
tomando Ticagrelor (substância ativa) 0,9% foram descontinuados do
estudo do que os pacientes tomando clopidogrel 0,1%. Dispneia foi
geralmente relatada na fase inicial do tratamento. Entre os
pacientes que referiram dispneia, 87% relataram ter apresentado um
único episódio de dispneia. Aproximadamente 30% de todas as
dispneias foram resolvidas dentro de 7 dias.

Os pacientes que relataram dispneia tendiam ser mais velhos e
mais frequentemente apresentavam dispneia, ICC, DPOC ou asma no
basal. Dados do estudo PLATO não sugerem que a maior freqüência de
dispneia com Ticagrelor (substância ativa) é devido ao aparecimento
ou agravamento de doença cardíaca ou pulmonar.

Em pacientes que se submeteram a testes de função pulmonar no
programa clínico, não houve indicação de efeitos adversos de
Ticagrelor (substância ativa) na função pulmonar.

Anormalidades Laboratoriais

No estudo PLATO, houve aumento da concentração de ácido úrico
sérico maior que o limite superior da normalidade em 22% dos
pacientes recebendo Ticagrelor (substância ativa) comparado a 13%
dos pacientes recebendo clopidogrel. A concentração média de ácido
úrico sérico aumentou aproximadamente 15% com Ticagrelor
(substância ativa) comparado com aproximadamente 7% com clopidogrel
e reduziu após o tratamento ser interrompido. Não houve diferença
na freqüência de eventos adversos clínicos.

No estudo PLATO, a concentração sérica de creatinina aumentou
para 50% em 8% dos pacientes que receberam Ticagrelor (substância
ativa) comparado a 7% dos pacientes que receberam clopidogrel. Os
aumentos tipicamente não progrediram com o curso do tratamento e,
frequentemente, diminuíram com a continuação da terapia. Sinais de
reversibilidade na descontinuação foram observados mesmo naqueles
com maiores aumentos durante o tratamento. Grupos de tratamento no
estudo PLATO não diferiram para eventos adversos sérios
relacionados.

As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência
e a Classe de Sistema de Órgãos. As categorias de frequência são
definidas de acordo com os seguintes parâmetros:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, lt; 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000, lt; 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000, lt; 1/1.000).

As seguintes reações adversas foram identificadas nos estudos
com Ticagrelor (substância ativa).

Tabela 3. Reações Adversas a Medicamentos por frequência
de Evento Adverso e Classe de Sistema de Órgãos 

(a) Frequencias derivadas das observações laboratoriais (ácido
úrico gt; LSN de 7 e 6,5 mg/dL para homens e mulheres,
respectivamente, e aumentos de creatinina gt; 50% do valor basal) e
não da frequência de relatos brutos de eventos adversos.
(b) Representa múltiplos termos de eventos adversos relatados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas no uso
pós-comercialização de Ticagrelor (substância ativa). Uma vez que
estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de
tamanho desconhecido, não é sempre possível estimar com exatidão
suas frequências.

Distúrbios do sistema imune

• Distúrbios do sistema imunológico;
• Reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

• Rash.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em

Coaly, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.