Azimed Bula

Azimed

Como o Azimed funciona?


Azimed é um antibiótico indicado no tratamento de infecções
do trato respiratório inferior e superior, infecções da pele e
tecidos moles, em otite média e nas doenças sexualmente
transmissíveis, devido à clamídia e  gonorreia não
complicadas. Infecções concomitantes com sífilis devem ser
excluídas.

Contraindicação do Azimed

O uso do produto é contraindicado em indivíduos com história de
reações alérgicas ou hipersensibilidade à azitromicina,
eritromicina ou a qualquer um dos antibióticos macrolídeos.

Como usar o Azimed

Azimed deve ser administrado em dose única diária. A
administração de Azimed cápsulas após uma refeição substanciosa
reduz a biodisponibilidade em, no mínimo, 50%. Portanto, assim como
muitos outros antibióticos, cada dose do produto cápsulas deverá
ser administrada no mínimo 1 hora antes ou 2 horas após a
refeição.

A posologia de acordo com a infecção está descrita
abaixo:

Uso em adultos:

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas
por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi ou
Neisseria gonorrhoeae suscetível, Azimed deve ser
administrado em dose oral única de 1000 mg. Para todas as outras
indicações uma dose total de 1500 mg deve ser administrada em dose
única diária de 500 mg durante 3 dias.

Uso em pacientes idosos:

Recomenda-se a mesma dosagem para pacientes adultos.

Uso em pacientes com insuficiência renal:

As mesmas doses que são administradas a pacientes com função
renal normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência
renal leve (clearance de creatinina gt; 40 mL/min). Não
existem dados em relação ao uso de azitromicina em pacientes com
insuficiência renal mais grave.

Uso em pacientes com insuficiência
hepática:

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função
hepática normal poderão ser utilizadas em pacientes com
insuficiência hepática de leve a moderada.

Uso em crianças:

Azimed cápsulas só deve ser utilizada em crianças com peso
superior a 45 Kg. Para o tratamento de faringite estreptocócica em
crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada
em dose única diária de 10mg/Kg ou 20 mg/Kg por 3 dias; entretanto,
não exceder a dose diária de 500 mg. Estudos clínicos comparativos,
utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma eficácia
clínica similar, porém a erradicação bacteriológica foi maior e
mais evidente com a dose de 20 mg/Kg/dia. Entretanto, a penicilina
é usualmente a droga escolhida para o tratamento da faringite
causada pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a
profilaxia da febre reumática.

Precauções do Azimed

Assim como ocorre com outros macrolídeos, têm sido raramente
relatadas reações alérgicas sérias incluindo angioedema e
anafilaxia (raramente fatal). Algumas destas reações observadas com
o uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e
necessitaram de um maior período de observação e tratamento. Não há
dados registrados do uso de azitromicina em pacientes com um
clearance de creatinina lt; 40 mL/min; portanto, devese
ter cautela antes de prescrever o produto a estes pacientes.

A principal via de excreção da azitromicina é o fígado, portanto
o produto deve ser utilizado com cautela em pacientes com disfunção
hepática significante. Em pacientes recebendo derivados do ergot, o
ergotismo tem sido acelerado pela co-administração de alguns
antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade
de uma interação entre azitromicina e derivados do ergot.

Entretanto, devido a possibilidade de ergotismo, o produto e
derivados do ergot não devem ser co-administrados. Assim como em
qualquer outro antibiótico, é essencial a constante observação para
os sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo
fungos.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar
máquinas:

Não há evidências de que a azitromicina possa afetar a
habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação:

Estudos reprodutivos em animais demonstraram que a azitromicina
atravessa a placenta, mas não revelaram nenhuma evidência de danos
ao feto. Não existem dados de secreção no leite materno. A
segurança do uso do produto na gravidez e na lactação ainda não foi
estabelecida; portanto, a droga deve ser utilizada nestes pacientes
somente quando alternativas adequadas não estiverem
disponíveis.

Reações Adversas do Azimed

O produto é bem tolerado apresentando baixa incidência de
reações adversas.

Gastrintestinais:

Anorexia, náusea, vômito/diarreia (raramente resultando em
desidratação), fezes amolecidas, dispepsia, desconforto abdominal
(dor/cólica), constipação, flatulência, colite pseudomembranosa
e  raros relatos de descoloração da língua.

Sentidos especiais:

Tem sido relatada disfunção auditiva com o uso de antibióticos
macrolídeos. Disfunções auditivas, incluindo perda da audição,
surdez e/ou tinido (ruído auditivo) foram relatados por pacientes
recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados com
o uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos onde
informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado
que a maioria desses eventos foi reversível. Casos raros de
distúrbio de paladar foram relatados.

Geniturinárias:

Nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Hematopoéticas:

Trombocitopenia.

Hepáticas e biliares:

Foi relatada disfunção hepática, incluindo hepatite e icterícia
colestática, assim como casos raros de necrose hepática e
insuficiência hepática, a qual raramente resultou em morte.
Contudo, a relação causal não foi estabelecida.

Musculoesquelética:

Artralgia.

Psiquiátricas:

Reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Reprodutiva:

Vaginite.

Sistema Nervoso Central e Periférico:

Tontura/vertigem, convulsões (assim como com outros
macrolídeos), cefaleia, sonolência, parestesia e
hiperatividade.

Sistema reticuloendotelial e série branca:

Episódios transitórios de uma leve redução na contagem de
neutrófilos têm sido ocasionalmente observados nos estudos
clínicos, embora uma relação causal com a azitromicina não tenha
sido estabelecida.

Pele/anexos:

Reações alérgicas incluindo prurido, rash,
fotossensibilidade, edema, urticária e angioedema. Ocorreram raros
casos de reações dermatológicas sérias incluindo eritema
multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise tóxica
epidermal.

Cardiovasculares:

Palpitações, arritmias incluindo taquicardia ventricular (assim
como com outros macrolídeos) têm sido relatados embora a relação
causal com a azitromicina não tenha sido estabelecida.

Gerais:

Foram relatadas astenia, embora a relação causal não tenha sido
estabelecida, monolíase e anafilaxia (raramente fatal).

Composição do Azimed

Apresentação:

Cápsula 500 mg – Embalagens com 02, 03 e 05 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Composição:

Cada cápsula de 500 mg contém:

Azitromicina Di-hidratada

525 mg

Excipientes* q.s.p

1 cápsula

*Estearato de magnésio, dióxido de silício e laurilsulfato de
sódio.

Superdosagem do Azimed

Os eventos adversos observados com doses superiores àquelas
recomendadas foram similares aos eventos observados com as doses
recomendadas. Na ocorrência de uma superdosagem, medidas gerais de
suporte e sintomáticas são indicadas, conforme a necessidade.

Interação Medicamentosa do Azimed

Antiácidos:

Um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração
simultânea de azitromicina e antiácidos, não sendo observado
qualquer efeito na biodisponibilidade total, embora o pico de
concentração plasmática fosse reduzido em até 30%. Em pacientes que
estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem
ser administrados simultaneamente.

Carbamazepina:

Em estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios,
não foram observados efeitos significantes nos níveis plasmáticos
da carbamazepina ou seus metabólitos ativos em pacientes que
receberam azitromicina concomitantemente.

Cimetidina:

Foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os
efeitos de dose única de cimetidina administrada duas horas antes
da administração de azitromicina. Neste estudo não foram observadas
quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

Ciclosporina:

Na ausência de dados conclusivos de estudos farmacocinéticos ou
clínicos investigando a interação potencial entre azitromicina e
ciclosporina, deve-se ter cuidado quando utilizar essas drogas
concomitantemente. Se for necessária a co-administração dessas
drogas, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados.

Ergot:

Devido a possibilidade teórica de ergotismo, o uso concomitante
de azitromicina e derivados do ergot não é recomendado.

Digoxina:

Tem sido relatado que alguns antibióticos macrolídeos podem
prejudicar o metabolismo da digoxina (no intestino) em alguns
pacientes. Em pacientes que estejam recebendo azitromicina (um
antibiótico macrolídeo) e digoxina concomitantemente, a
possibilidade de um aumento nos níveis de digoxina deve ser
considerada.

Metilprednisolona:

Em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios,
a azitromicina não produziu nenhum efeito significante na
farmacocinética da metilprednisolona.

Teofilina:

Não há qualquer evidência de interação farmacocinética quando a
azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários
sadios.

Terfenadina:

Estudos farmacocinéticos não demonstraram nenhuma evidência de
interação entre a azitromicina e a terfenadina. Foram relatados
casos raros onde a possibilidade dessa interação não poderia ser
totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes
de que tal interação tenha ocorrido.

Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos:

Em estudo de interação farmacocinética, a azitromicina não
alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de
varfarina quando administrada a voluntários sadios. No período
póscomercialização, foram recebidos relatos de potencialização de
anticoagulação, subsequente à co-administração de azitromicina e
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação
causal não tenha sido estabelecida, devese levar em consideração a
frequência com que é realizada a monitorização do tempo de
protrombina.

Zidovudina:

Doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg
de azitromicina não afetaram a farmacocinética plasmática ou a
excreção urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo.
Entretanto, a administração de azitromicina aumenta as
concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina
fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O
significado clínico deste achado ainda não foi elucidado, porém
pode beneficiar os pacientes.

Didanosina:

A co-administração de doses diárias de 1200 mg de azitromicina
com didanosina em 6 indivíduos HIVpositivos parece não ter afetado
a farmacocinética da didanosina, quando esta foi comparada ao
placebo.

Rifabutina:

A co-administração da azitromicina com a rifabutina não afetou
as concentrações séricas de nenhuma das drogas. Foi observada
neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina
concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao
uso da rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o
uso da combinação da rifabutina com a azitromicina.

Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico, pode
ser perigoso para sua saúde.

Ação da Substância Azimed

Resultados de Eficácia

Uso Pediátrico

A partir da perspectiva de avaliar ensaios clínicos pediátricos,
dados dos Dias 11-14 são fornecidos para orientação clínica.
Avaliações dos dias 24-32 foram consideradas o desfecho do teste
primário de cura.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por
5 dias (10mg/kg no Dia 1 seguindo por 5mg/kg nos Dias
2-5)

Protocolo 01

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda
realizado nos Estados Unidos, a azitromicina (10mg/kg no Dia 1,
seguido por 5mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a
amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes
que foram avaliados quanto à eficácia clínica, a taxa de sucesso
clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o
agente controle.

Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de
sucesso foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente
controle.

Protocolo 02

Em um estudo clinico e microbiológico não comparativo realizado
nos Estados Unidos, onde foram encontradas taxas significativas de
produção de organismos beta-lactamase (35%), 131 pacientes foram
avaliados para eficácia clínica.

Na visita do dia 11, a taxa de sucesso clínico combinado (ou
seja, cura e melhoria) na foi de 84% para azitromicina. Para os 122
pacientes que foram avaliados no dia 30 da visita, a taxa de
sucesso clínico foi de 70% para azitromicina.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita
pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas
posteriores.

As seguintes taxas de sucesso clínico foram obtidas a
partir do grupo avaliado:

 

Dia 11

Dia 30

Patógeno

Azitromicina

Azitromicina

S. pneumoniae

61/74 (82%)

40/56 (71%)

H. influenzae

43/54 (80%)

30/47 (64%)

M. catarrhalis

28/35 (80%)

19/26 (73%)

S. pyogenes

11/11 (100%)

7/7 (100%)

Total

177/217 (82%)

97/137 (73%)

Protocolo 03

Em outro estudo clínico biológico, comparativo, controlado de
otite média realizado nos Estados Unidos, de azitromicina (10mg/kg
no dia 1, seguindo por 5mg/kg nos dias 2-5) comparado com
amoxicilina/clavulanato potássio (4:1). Este estudo utilizou dois
dos mesmos investigadores do Protocolo 02 (acima), e esses dois
investigadores inscreveram 90% dos pacientes no Protocolo 03.

Assim, o Protocolo 3 não foi considerado um estudo independente.
Foram encontrados resultados significativos de produção de
organismos beta-lactamase (20%). Noventa e dois pacientes foram
avaliados para eficácia clínica e microbiológica. A taxa de sucesso
clínico combinado (ou seja, cura e melhora) dos pacientes com
baseline patógena na visita do dia 11 foi de 88% para azitromicina
versus 100% para o controle.

Na visita do dia 30, a taxa de sucesso clínico foi de 82% para
azitromicina versus 80% para o grupo de controle.

As determinações microbiológicas foram feitas na visita de
pré-tratamento. A microbiologia não foi reavaliada em visitas
posteriores.

Nos dias de visita 11 e 30, as seguintes taxas de
sucesso clínico foram obtidas a partir do grupo
avaliado:

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina por
3 dias (10mg/kg/dia)

Protocolo 04

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média
aguda em crianças de 6 meses a 12 anos, azitromicina (10mg/kg por
dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato de
potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu
medicação e placebo para a comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica
(por exemplo, cura e melhora), após 12 dias do tratamento, foi de
83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362
pacientes avaliados após 24-28 dias de tratamento, a taxa de
sucesso clínico foi de 74% para azitromicina e 69% para o agente de
controle.

Otite média aguda — Eficácia utilizando azitromicina
30mg/kg administrada em dose única

Protocolo 05

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado foi performado
em nove centros clínicos. Pacientes pediátricos de 6 meses a 12
anos de idade receberam em tratamento 1:1 com azitromicina (fixado
em 30mg/kg como dose única no Dia 1) ou amoxicilina/clavulanato de
potássio (7:1) dividido a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança
recebeu medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica (cura, melhora, falha) foi avaliada ao final
da terapia (Dia 12 – 16) e teste de cura (Dia 28-32). A segurança
foi avaliada durante todo o andamento do estudo para todos os
indivíduos. Para os 321 indivíduos que foram avaliados ao fim do
tratamento, a taxa de sucesso clínico (cura e melhora) foi de 87%
para azitromicina e 88% para o controle. Para os 305 indivíduos que
foram avaliados no teste de cura, a taxa de sucesso clínico foi de
75% para ambos, azitromicina e controle.

Protocolo 06

Em um estudo clínico microbiológico não comparativo, 248
pacientes a partir dos 6 meses de idade até 12 meses com otite
média aguda documentada, foram dosados com uma dose oral única de
azitromicina (30mg/kg no dia 1).

Para os 240 pacientes que foram avaliados para clínica
modificada intenção de tratar (MITT), a taxa de sucesso clínico (ou
seja, da cura e melhora) no dia 10 foi de 89% e para os 242
pacientes avaliados entre os dias 24 e 28, a taxa de sucesso
clínico foi de 85%.

Erradicação bacteriológica presumível

 

Dia 10

Dia 24-28

S. pneumoniae

70/76 (92%)

67/76 (88%)

H. influenzae

30/42 (71%)

28/44 (64%)

M. catarrhalis

10/10 (100%)

10/10 (100%)

Total

110/128 (86%)

105/130 (81%)

Faringite/Tonsilite

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados
Unidos, a azitromicina (12mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi
comparada à penicilina V (250mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias) no
tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci
beta-hemolitico (GABHS – estreptococos beta-hemolíticos do grupo A
– ou S. pyogenes).

A azitromicina foi estatisticamente superior clinicamente e
microbiologicamente à penicilina nos parâmetros clínico e
microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte sucesso clínico
(por ex. Cura e melhora e taxas de eficácia bacteriológica (para a
combinação de pacientes avaliada documentada na GABHS):

Três estudos americanos em faringite azitromicina vs
penicilina V 

Erradicação bacteriológica

Dia 14

Dia 30

Azitromicina

323/340 (95%)

255/330 (77%)

Penicilina V

242/332 (73%)

206/325 (63%)

Sucesso clínico (cura com melhora)

   
Azitromicina

336/343 (98%)

310/330 (94%)

Penicilina V

284/338 (84%)

241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes
azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à azitromicina
no tratamento seguinte.

Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica (DPOC) em uso adulto

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação
bacteriana aguda de bronquite crônica, azitromicina (500mg, 1 vez
ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500mg, 2 vezes
ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo
foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes
analisados na Intenção de Tratar Modificada (In The Modified
Intent To Treat Analysis
) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de
cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147)
comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas
visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados bacteriologicamente
por patógeno

Patógeno

Azitromicina (3 dias)

Claritromicina (10 dias)

S. pneumoniae

29/32 (91%)

21/27 (78%)

H. influenzae

12/14 (86%)

14/16 (88%)

M. catarrhalis

11/12 (92%)

12/15 (80%)

Sinusite bacteriana aguda em uso
adulto

Em um estudo clínico duplo cego controlado randomizado de
sinusite bacteriana aguda, a azitromicina (500mg uma vez ao dia por
3 dias) foi comparada com amoxicilina + clavulanato (500/ 125mg
três vezes ao dia por 10 dias). As avaliações das
respostas clínicas foram realizadas nos dias 10 e 28.

O primeiro endpoint deste estudo foi prospectivamente definido
na taxa de cura clínica do dia 28. Para os 594 pacientes analisados
na intenção modificada de tratamento na visita do dia 28, a taxa
clínica de cura para os 3 dias de azitromicina foi de 71,5%
(213/298) comparada com 71,5% (206/288) com uma confiança de 97,5%
do intervalo de – 8,4 a 8,3, para 10 dias de
amoxicilina/clavulanato.

Em um estudo clínico aberto não comparativo requerendo baseline
punções de sinosite transantral, os seguintes resultados foram as
taxas de sucesso clínico as visitas no dia 7 e no dia 28 para
intenção de tratar pacientes administrando 500mg de azitromicina
uma vez por dia durante três dias para os seguintes patógenos:

Índice de sucesso clínico de azitromicina (500mg por dia
durante 3 dias)

Patógeno

Dia 7

Dia 28

S. pneumoniae

23/26 (88%)

21/25 (84%)

H. influenzae

28/32 (87%)

24/32 (75%)

M. catarrhalis

14/15 (93%)

13/15 (87%)

Tratamento de Doença Inflamatória Pélvica em uso
adulto

Os resultados de um estudo aberto indicam que três esquemas
terapêuticos (azitromicina versus
azitromicina/metronidazol versus doxiciclina,
metronidazol, cefoxitina e probenecida) foram comparáveis em termos
de eficácia e segurança para o tratamento de mulheres com doença
inflamatória pélvica aguda.

Os dados originados desse estudo mostram um índice de sucesso
clínico global (cura + melhora) maior ou igual a 97% em todos os
grupos terapêuticos ao final do tratamento, com 96% ou mais dos
patógenos erradicados. No acompanhamento, um número equivalente ou
maior que 90% dos patógenos foram erradicados.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

macrolideos.

Código ATC:

J01FA.

Modo de ação

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos
macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente
diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de
um átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. O
nome químico da azitromicina
é 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

O peso molecular é 749,0. A azitromicina liga-se ao 23S
rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a
síntese proteica pela inibição do passo de
transpeptidação/translocação da síntese proteica e
pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio
paralelo, controlado por placebo e randomizado em 116
indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina
(1000mg) isoladamente ou em combinação com azitromicina
(500mg, 1000mg e 1500mg uma vez ao dia).

A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de
maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à
cloroquina isoladamente, as médias máximas (95% de limite
superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e
9 (14) ms com coadministração de azitromicina 500mg, 1000mg e
1500mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados
mais frequentemente, incluindo a azitromicina, são modificação
de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de
efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia
de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência
de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a
ligação reduzida dos macrolídeos é pós-transcricional
(N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de
numeração Escherichia coli) do 23S rRNA pelas metilases
codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo
metilase).

Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a
resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes
de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à
dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as
estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente
quinupristina de quinupristina/dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies
bacterianas, em particular, nos estreptococos e estafilococos. A
susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por
alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos
nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S
rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e
L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as
bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus influenzae
(onde podem determinar a concentração inibitória mínima [CIMs]
intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos
estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece
membros 14 – e 15-macrolídeos (que incluem, respectivamente, a
eritromicina e azitromicina) é codificada por genes
mef (A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade
in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando
métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles descritos
pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Estes incluem os métodos de diluição (determinação CIM) e métodos
de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para
Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem
critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade
in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente, para
garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões
elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos
e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em
uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso maior sobre a
potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros
macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na
microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar, com incubação
no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de
diluição

a Inclui Streptococcus pneumoniae,
estreptococos β-hemolíticos e estreptococos
viridans.
b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes
impede a definição de qualquer categoria diferente dos
susceptíveis. Se as cepas alcançam resultados CIM diferentes de
suscetível, devem ser enviadas a um laboratório de referência para
testes adicionais. Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM =

Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de
difusão em disco, medindo os diâmetros da zona de inibição após
incubação no ar ambiente. Os discos de susceptibilidade contêm 15μg
de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de
inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as
categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela
abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do
disco

a Inclui Streptococcus pneumoniae,
estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

Mm =

milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de
disco deve ser verificada usando cepas de controle de qualidade
(CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste
de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela
abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de
susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo CIM

Organismo

Faixa de controle de qualidade
(azitromicinamg/L)

Haemophilus influenzae ATCC
49247

1-4

Staphylococcus aureus ATCC
29213

0,5-2

Streptococcus pneumoniae ATCC
49619

0,06-0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de
15μg)

Organismo

Faixa de controle de qualidade (mm)

Haemophilus influenzae ATCC
49247

13-21

Staphylococcus aureus ATCC
25923

21-26

Streptococcus pneumoniae ATCC
49619

19-25

Incubação no ar ambiente.

CLSI =

Clinical and Laboratory Standards Institute;

CIM

= Concentração inibitória mínima;
Mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012.

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana
(EUCAST) também tem valores limite de suscetibilidade estabelecidos
para azitromicina, com base na determinação do CIM. Os critérios de
suscetibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a
azitromicina 

 

CIM (mg/L)

Suscetíveis

Resistentes

Espécies de
Staphylococcus
≤1 gt;2
Streptococcus
pneumoniae
≤0,25 gt;0,5
Estreptococos
β-hemolíticoa
≤0,25 gt;0,5
Haemophilus influenzae ≤0,12 gt;4
Moraxella catarrhalis ≤0,25 gt;0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤0,25 gt;0,5

ªInclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST =

Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana;
CIM = Concentração inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

Espectro antibacteriano

A prevalência da resistência adquirida pode variar
geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e
informações locais sobre a resistência são desejáveis,
particularmente no tratamento de infecções graves. Se necessário, o
especialista deve ser avisado quando a prevalência local de
resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos
alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados
Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como anteriormente
discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a
resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais
de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as
lincosamidas (Incluindo a clindamicina), e estreptogramina B (que
incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /
dalfopristina).

Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao
longo do tempo, em particular para Streptococcus
pneumoniae
e Staphylococcus aureus, e também foi
observado em estreptococos viridans e em Streptococcus
agalactiae
.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina
incluem

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas
(isolados sensíveis à eritromicina)

S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S.
pneumoniae
* e Streptococcus pyogenes*, outros
estreptococos β-hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do
grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são
encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e
facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus
resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae resistente
à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas
Gram-negativas

Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni,
Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*,
Haemophilus parainfluenzae* Legionella
pneumophila
, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria
gonorrhoeae
*. As Pseudomonas spp. e a maioria das
Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à
azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para
tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios

Clostridium perfringens, Peptostreptococcus
spp
. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas

Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis,
Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma
pneumoniae
*, Treponema pallidum e Ureaplasma
urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo
HIV

MAC*, e os microrganismos eucarióticos Pneumocystis
jirovecii
e Toxoplasma gondii.

*A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem
sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é
amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é de
aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de
cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade
reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os
picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de
azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais, maiores
concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose
ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais,
isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas
para os locais de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis
acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos do que no plasma
(até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando
que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos
tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata, excede a
CIM90 para a maioria dos patógenos após dose única de 500mg.

Após administração oral de doses diárias de 600mg de
azitromicina a Cmáx foi de 0,33μg/mL e 0,55μg/mL nos
dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração
observado em leucócitos, no maior local de disseminação da
Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252μg/mL (±
49%) e acima de 146μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de
equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a
meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12%
da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3
dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24
horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da
azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral.

Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram
encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos
formados por N- e O-desmetilação, hidroxilação dos anéis de
desosamina e aglicona e clivagem do conjugado de cladinose.

A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e
microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não
participam da atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de
Risco

Idosos

Em voluntários idosos (gt; 65 anos) foi observado um leve
aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um regime de 5
dias quando comparado ao de voluntários jovens (lt; 40 anos), mas
este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo
que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com
insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular
10-80mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de
1g de azitromicina de liberação imediata.

Diferenças estatisticamente significativas na
AUC0-120 (8,8μg.h/mL vs 11,7μg.h/mL), Cmáx
(1,0μg/mL vs 1,6μg/mL) e clearance renal (2,3mL/min/kg vs
0,2mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência
renal grave (taxa de filtração glomerular lt; 10mL/min) e o grupo
com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A)
a moderado (classe B), não há evidência de uma alteração acentuada
na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a
pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o
clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado,
possivelmente para compensar o clearance hepático
reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de
fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz
dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos,
camundongos e cachorros após doses múltiplas de azitromicina.

A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de
ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é
reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A
significância da descoberta para animais e para humanos não é
conhecida.

Cuidados de Armazenamento do Azimed

Azimed deve ser conservado em temperatura ambiente (entre
15 e 30oC), protegido da luz e umidade. O produto deve
ser guardado na sua embalagem original.

Prazo de validade:

O prazo de validade encontra-se impresso nas embalagens do
produto. Ao adquirir um medicamento confira sempre o prazo de
validade impresso na embalagem do produto. Nunca use medicamento
com prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Azimed

Reg. MS 1.4381.0072.

Farm. Resp.:

Charles Ricardo Mafra.
CRF-MG 10.883.

Fabricado por:

Cimed Indústria De Medicamentos Ltda.
Av. Cel. Armando Rubens Storino, 2750 – Pouso Alegre/MG.
CEP: 37550-000 – CNPJ: 02.814.497/0002-98.

Registrado por:

Cimed Indústria De Medicamentos Ltda.
Rua Engenheiro Prudente,121 – São Paulo/SP.
CEP: 01550-000 – CNPJ: 02.814.497/0001-07.
Indústria Brasileira.

SAC – 0800 704 46 47.

Venda sob prescrição médica. Só pode ser vendido com
retenção da receita.

Azimed, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

Compartilhe esta página!

Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Autor
    Posts
  • #1387
    Anônimo
    Convidado

    Azimed Bula

    Compartilhe suas experiências sobre este medicamento com outros usuários.
      • Utilizou este Remédio para?
      • Efeitos colaterais.
      • Resultados.
      • Indicações, sugestões e dicas!
    Acessar a Bula do medicamento.
    Azimed Bula Completa extraída da Anvisa
Visualizando 1 post (de 1 do total)
  • Você deve fazer login para responder a este tópico.
Scroll to top