Anoro Ellipta

Anoro Ellipta não deve ser usado para aliviar um ataque súbito
de falta de ar ou chiado.

Como o Anoro Ellipta funciona?

O brometo de umeclidínio e o trifenatato de vilanterol,
substâncias ativas de Anoro Ellipta, ajudam a dilatar as vias
aéreas, tornando mais fácil a entrada e a saída de ar dos pulmões.
Isso alivia os sintomas da DPOC caracterizada por dificuldades
respiratórias.

Quando Anoro Ellipta é usado regularmente, pode auxiliar no
controle dos problemas respiratórios relacionados com a sua doença,
minimizando o efeito desses problemas em sua vida cotidiana.

Contraindicação do Anoro Ellipta

O uso de Anoro Ellipta é contraindicado a pacientes
com alergia grave à proteína do leite, bem como a pacientes que
tenham demonstrado hipersensibilidade (alergia) ao brometo de
umeclidínio, ao trifenatato de vilanterol ou a qualquer componente
da fórmula.

Se você acha que qualquer uma dessas condições se aplica a você,
não use Anoro Ellipta antes de consultar seu médico.

Como usar o Anoro Ellipta

Quando você usar o inalador Ellipta pela primeira vez, não
é necessário verificar se ele está funcionando adequadamente. Você
também não precisa prepará-lo para uso de um modo especial. Apenas
siga as instruções abaixo.

O cartucho de Anoro Ellipta contém:

O inalador é fornecido em uma bandeja selada. Não abra a bandeja
até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento. Quando
estiver pronto para usar o inalador, remova a tampa da bandeja.

A bandeja contém um sachê dessecante, cuja função é reduzir a
umidade. Deve-se descartar esse dessecante. Não se deve ingerir nem
inalar esse material.

Anote a data em que o inalador deve ser descartado (6 semanas
após a abertura da bandeja) no rótulo do inalador. Quando o
inalador é retirado da bandeja selada, estará na posição
“fechado”.

Quando o inalador é retirado da bandeja selada, estará na
posição “fechado”. Não abra o inalador até que esteja pronto para
inalar uma dose do medicamento. Anote a “data de descarte” no
rótulo do inalador. A data de descarte é seis semanas após a data
de abertura da bandeja. Após essa data, o inalador não deverá ser
utilizado.

As instruções abaixo para o inalador Ellipta com 30 doses
também se aplicam ao dispositivo com 7 doses.

Leia as instruções a seguir antes de iniciar a
inalação:

• Se abrir e fechar a tampa sem inalar o medicamento, você
  perderá a dose;
• A dose perdida será mantida com segurança dentro do inalador,
  porém não estará mais disponível para uso;
• Não é possível em uma mesma inalação ocorrer o uso de dose
  dupla ou dose extra.

Tampa

Cada vez que você abrir essa tampa, você prepara uma dose de
medicamento.

Contador de doses

Esse visor mostra quantas doses de medicamentos existem no
inalador. Antes do inalador ser usado, ele mostra exatamente 30
doses.

É indicada uma contagem regressiva por 1 cada vez que você abre
a tampa.

Quando houver menos do que 10 doses, metade do contador aparece
em vermelho. Após você ter usado a última dose, metade do contador
de doses aparece em vermelho e o número 0 é exibido. Seu inalador
agora está vazio.

Se você abrir a tampa depois disso, o contador de doses mudará
de metade em vermelho para completamente em vermelho.

Como preparar a dose

1. A tampa só deve ser aberta quando você estiver pronto para
   inalar a dose. Não agite o inalador.
2. Deslize a tampa completamente para baixo até você ouvir um
   clique.

3. O medicamento está pronto para ser inalado. Para confirmar
   isso, o contador de doses mostrará que há uma dose a menos.

Se o contador de doses não realizar a contagem regressiva quando
você ouvir o clique, o inalador não fornecerá o medicamento. Leve o
inalador para o farmacêutico para aconselhamento.

Não agite o inalador em momento
nenhum.

Como inalar o medicamento

1. Segurando o inalador longe da boca, expire confortavelmente o
   máximo que puder. Não expire dentro do inalador.
2. Coloque o bocal entre os lábios e feche-os firmemente ao redor
   do bocal. Não bloqueie a ventilação com os dedos. Seus lábios se
   ajustam sobre o formato arredondado do bocal para inalação.

3. Faça uma inspiração longa, constante e profunda pela boca.
   Segure essa inspiração por pelo menos 3 ou 4 segundos.
4. Remova o inalador Ellipta da boca.
5. Expire lenta e suavemente.

Mesmo quando usar o inalador Ellipta corretamente, poderá não
sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento.

Caso deseje limpar o bocal, use um pano seco antes de fechar a
tampa.

Feche o inalador

Deslize a tampa para cima até fechar o bocal.

Posologia do Anoro Ellipta

Adulto

Uma inalação de Anoro Ellipta 62,5/25 microgramas uma vez ao
dia, sempre no mesmo horário.

A dose diária não deve exceder uma inalação de 62,5/25
microgramas.

Crianças

O uso em pacientes com idade inferior a 18 anos não é relevante,
considerando-se a indicação deste medicamento.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos
de idade.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência
hepática de leve a moderada. Anoro Ellipta não foi estudado em
pacientes com insuficiência hepática grave.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Anoro
Ellipta?

Não use uma dose extra para compensar uma dose perdida. Apenas
use sua próxima dose no horário habitual. Se você ficar sem ar ou
com chiado, use o seu medicamento de ação rápida e procure ajuda
médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Anoro Ellipta

Converse com o seu médico antes de usar Anoro Ellipta se
você:

• Tem asma;
• Tem problemas cardíacos ou pressão arterial alta;
• Tem um problema ocular chamado glaucoma;
• Tem a próstata aumentada, dificuldade de urinar ou um bloqueio
  em sua bexiga;
• Tem diabetes;
• Sofre de epilepsia;
• Tem problemas na glândula tireoide;
• Tem problemas graves no fígado.

Anoro Ellipta ajuda a controlar os sintomas de DPOC, se usado
regularmente. Se seus sintomas de DPOC (falta de ar, chiado e
tosse) não melhorarem, piorarem ou Se você estiver usando seu
medicamento de ação rápida com maior frequência, informe seu médico
o mais rápido possível.

Em caso de reações alérgicas respiratórias imediatas,
procure assistência médica.

Se você sentir dor no peito, tosse, chiado ou falta de ar logo
após o uso de Anoro Ellipta, suspenda o uso imediatamente e informe
seu médico o mais rápido possível.

É muito importante que você use Anoro Ellipta todos os dias,
como indicado pelo seu médico. Isso vai ajudar você a manter-se
livre de sintomas durante todo o dia e toda a noite.

Este medicamento contém lactose.

Este medicamento pode causar
doping.

Reações Adversas do Anoro Ellipta

Reações alérgicas imediatas

Se você tiver aperto no peito, tosse, chiado ou falta de ar logo
após o uso de Anoro Ellipta, pare de usá-lo imediatamente e avise
seu médico o mais rápido possível.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Dor ao urinar e aumento da frequência urinária (podem ser
  sinais de uma infecção urinária);
• Dor de garganta com ou sem coriza (nariz congestionado);
• Sentimento de pressão ou dor nas bochechas e testa (podem ser
  sinais de inflamação dos seios nasais, conhecido por
  sinusite);
• Tosse;
• Dor e irritação na parte de trás da boca e da garganta;
• Prisão de ventre;
• Boca seca;
• Infecção das vias aéreas superiores;
• Dor no peito.

Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

• Batimento cardíaco irregular;
• Batimento cardíaco acelerado;
• Palpitações;
• Ansiedade;
• Tremor;
• Alterações no paladar;
• Espasmos musculares (movimentos involuntários da
  musculatura);
• Rash (reação alérgica em que ocorre aparecimento de
  manchas na pele).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas, incluindo anafilaxia (respiração
  ofegante, tosse ou dificuldade em respirar, fraqueza repentina e
  tontura, podendo levar a colapso ou perda de consciência),
  angioedema (inchaço, às vezes da boca e do rosto), urticária
  (erupções na pele ou vermelhidão);
• Visão embaçada, pressão intraocular aumentada;
• Falta de ar acompanhada de tosse incessante e dor no peito
  (broncoespasmo paradoxal);
• Incapacidade de urinar (retenção urinária) e sensação de dor ou
  ardor ao urinar (disúria);
• Rouquidão (disfonia).

Reações alérgicas são incomuns. Se você tiver qualquer sintoma
descrito acima, pare de usar Anoro Ellipta imediatamente e avise
seu médico o mais rápido possível.

Se qualquer evento adverso se tornar grave, ou se você perceber
qualquer outro evento adverso, informe seu médico ou
farmacêutico.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que seja indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Anoro Ellipta

Gravidez e lactação

Anoro Ellipta geralmente não é recomendado para uso durante a
gravidez.

Se você está grávida, pensa que pode estar grávida ou planeja
engravidar, não use Anoro Ellipta sem consultar o seu médico. Ele
irá considerar o benefício para você e o risco para seu bebê de
usar Anoro Ellipta durante a gravidez.

Não se sabe se os ingredientes de Anoro Ellipta podem passar
para o leite materno. Se você estiver amamentando, fale com seu
médico antes de usar Anoro Ellipta.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Anoro Ellipta

Apresentação

Anoro Ellipta é um pó para inalação por via oral formado pela
combinação de brometo de umeclidínio com trifenatato de vilanterol
e acondicionado em um dispositivo plástico (Ellipta) que contém 7
ou 30 doses. O dispositivo Ellipta é embalado em uma bandeja com
tampa laminada.

Cada inalação de Anoro Ellipta fornece uma dose de 55 mcg de
umeclidínio e 22 mcg de vilanterol. Isto corresponde a uma dose
teórica de 62,5 mcg de umeclidínio e 25 mcg de vilanterol.

Uso inalatório por via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada dose contém

*Equivalente a 62,5 mcg de umeclidínio.
**Equivalente a 25 mcg de vilanterol.
***Lactose monoidratada, estearato de magnésio.

Superdosagem do Anoro Ellipta

Se você inalar acidentalmente uma dose de Anoro Ellipta maior do
que a recomendada pelo seu médico, informe o ocorrido o mais rápido
que puder. Se possível, mostre ao médico o inalador Anoro Ellipta
que você utilizou.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Anoro Ellipta

Informe seu médico se você está tomando, tomou recentemente ou
pode vir a tomar qualquer outro medicamento, inclusive os obtidos
sem prescrição médica.

Alguns medicamentos podem afetar a maneira como Anoro Ellipta
age ou aumentar a possibilidade de você apresentar efeitos
colaterais. Entre eles estão o cetoconazol (para tratar infecções
fúngicas), betabloqueadores (para tratar pressão arterial alta ou
outros problemas cardíacos), medicamentos que diminuem a quantidade
de potássio no sangue, como alguns diuréticos (usados para aumentar
a eliminação de urina), derivados da metilxantina (por exemplo,
teofilina), corticosteroides ou outros medicamentos de ação
prolongada semelhantes a Anoro Ellipta, que são usados para tratar
problemas respiratórios.

Informe seu médico e não use Anoro Ellipta se você usa um desses
medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Anoro Ellipta

Resultados de eficácia

A segurança e a eficácia de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato
de Vilanterol (substância ativa) administrado uma vez ao dia foram
avaliadas em oito estudos clínicos de fase III de pacientes
adultos com diagnóstico clínico de DPOC. Cinco desses estudos foram
de eficácia e tiveram 6 meses de duração (DB2113361, DB2113373,
DB2113360, DB2113374 e ZEP117115); dois foram de resistência a
exercícios durante 12 semanas (DB2114417 e DB2114418); e um
(DB2113359) avaliou a segurança de Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) administrado durante
um período de tratamento de 12 meses. 

Na análise combinada dos estudos de eficácia primários
(DB2113361, DB2113373, DB2113360, DB2113374), 46% dos indivíduos
estavam em estágio GOLD II, 43% estavam em estágio GOLD III, e 11%
estavam em estágio GOLD IV. Nenhum paciente em estágio GOLD I foi
incluído. Os pacientes foram distribuídos de forma semelhante entre
os grupos de tratamento. Com base em sintomas (pontuação mMRC) e
histórico de exacerbação, 88% dos indivíduos se enquadraram na
categoria GOLD B e 12% na categoria GOLD D. 31% dos indivíduos
apresentaram reversibilidade ao salbutamol, tal como definido por
VEF1 ≥12% e ≥200 mL acima do baseline pós-broncodilatação. Isso
representa 35% dos pacientes com DPOC em estágio GOLD II e 28% dos
pacientes em estágio GOLD III/IV.

Características de reversibilidade foram semelhantes entre os
grupos de tratamento. 

O estudo de segurança a longo prazo (DB2113359) foi em geral
semelhante em dados demográficos e características de base aos
estudos de eficácia primário, embora nenhum paciente em estágio
GOLD IV tenha sido inscrito, uma vez havia preocupação quanto à
segurança dos pacientes com DPOC muito grave, que possivelmente
receberiam tratamento com placebo durante 52 semanas. 60% dos
indivíduos estavam em estágio GOLD II e 39% estavam em estágio GOLD
III. 

Os dois estudos de comparação com TIO de 24 semanas de duração
(DB2113360 e DB2113374) utilizaram o Teste de Avaliação de DPOC
(CAT), que pode ser usado como alternativa ao mMRC para a
categorização de grupos GOLD. Avaliação dos grupos GOLD com base na
pontuação do CAT mostrou que a população resultante nestes dois
estudos era composta de 9% GOLD A, 32% GOLD B, 7% GOLD C, e 53% dos
indivíduos GOLD D, respectivamente. A definição de grupos GOLD A-D
não estava disponível no momento que a análise dos outros estudos
de eficácia primários individuais foi planejada, portanto, as
análises de subgrupo foram baseadas em grau GOLD (I-IV). 

Foram realizadas análises adicionais, em subgrupos pré-definidos
com base na limitação ao fluxo aéreo (GOLD I-II e GOLD III e IV),
para os resultados de função pulmonar (VEF1 pré-dose) dos estudos
de eficácia primários individuais de Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa). No momento da
análise, a classificação em GOLD A-D não estava disponível,
portanto, as análises de subgrupo foram baseadas em estágios GOLD
(I- IV).

Sendo assim, a população de pacientes estudada nos estudos de
eficácia primária e de segurança de Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) inclui
pacientes com um amplo espectro de gravidade de DPOC (leve a
muito grave) e os resultados são aplicáveis à pacientes dos
diferentes graus de DPOC (GOLD A-D), em tratamento na atenção
primária. Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol
(substância ativa) demonstrou ser eficaz em ampla população de
pacientes com DPOC com doença clinicamente
relevante. 

Os estudos incluíram Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) 62,5/25 mcg e/ou 125/25 mcg, ambos
uma vez ao dia. Os resultados de eficácia para Brometo de
Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) 62,5/25
mcg são apresentados abaixo. 

Estudos controlados com placebo

Em um estudo de 6 meses, DB2113373, Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) 62,5/25 microgramas
demonstrou uma melhora estatisticamente significativa da
função pulmonar definida pela variação do VEF1 pré dose na 24ª
semana, em relação ao início do estudo, em comparação a placebo. Os
efeitos broncodilatadores do uso de Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa), em comparação a
placebo, ficaram evidentes após o primeiro dia de tratamento e
se mantiveram durante todo o período de tratamento.

Tabela 1. Parâmetros de eficácia primária na 24ª semana
(estudo DB2113373):

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume
expiratório forçado em 1 segundo; L = litros; n = número recebendo
tratamento; 1x/dia = uma vez ao dia; EP = erro padrão; DP = desvio
padrão.

Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância
ativa) demonstrou melhora acentuada, estatisticamente
significativa, da média ponderada de VEF1 no início do
estudo durante o período de 0-6 horas após a dose, na 24ª
semana em comparação com o placebo (0,24 L, plt;0,001).

Demonstrou-se melhora estatisticamente significativa em relação
a placebo na pontuação focal do Transitional Dyspnoea Index (TDI)
na semana 24 com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol
(substância ativa) (1,2 unidades, plt;0,001). A porcentagem de
pacientes no grupo de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) que respondeu com a diferença
mínima clinicamente importante (MCID) de ≥ 1,0 unidade na pontuação
focal de TDI na 24ª semana foi de 58% (226 de 389) comparado a 41%
(106 de 260) com placebo.

Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância
ativa) melhorou significativamente a saúde relacionada à qualidade
de vida (medida pelo Questionário Respiratório de St. George –
SGRQ: St. George’s Respiratory Questionnaire) em comparação ao
placebo na semana 24 (-5,51 unidades, p ≤ 0,001). A porcentagem de
pacientes recebendo Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) que respondeu com uma redução ≥ 4
unidades a partir da linha de base (diferença mínima
clinicamente importante – MCID) da pontuação total do SGRQ foi de
49% (188 de 381) em comparação a 34% (86 de 254) com placebo.

Além, disso, os pacientes tratados com Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) necessitaram de um
menor número de administrações de salbutamol como medicação de
resgate comparados com placebo (redução média estatisticamente
significativa de 0,8 dose diária de medicação de resgate; p=0,001).
Em todo o estudo de 24 semanas, os pacientes tratados com Brometo
de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância ativa)
apresentaram maior número de dias sem necessitar da medicação
de resgate (em média 36,1%) em comparação com o placebo (em média
21,7%; não se realizou nenhuma análise estatística formal com esse
parâmetro).

O tratamento com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) na dose de 62,5/25 microgramas
resultou em um menor risco de exacerbação da DPOC comparado ao
placebo (análise do tempo até a primeira exacerbação: Razão de
Riscos 0,5; IC 95% 0,3 a 0,8, redução de risco 50%,
p=0,004). 

Estudos Comparativos com tiotrópio

Nos estudos ZEP117115 e DB2113360, o tratamento com Brometo de
Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) na dose
de 62,5/25 proporcionou melhora estatisticamente e
clinicamente significativa do VEF1 pré-dose, em comparação ao
tiotrópio, na 24ª semana. No estudo DB2113374, Brometo de
Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) 62,5/25
mcg demonstrou uma melhora clinicamente significativa da linha de
base do VEF1 pré-dose em comparação com tiotrópio na semana
24.

Tabela 2. Parâmetros de eficácia primária na 24ª semana
(estudos ZEP117115, DB2113360 e DB2113374): 

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume
expiratório forçado em 1 segundo; L = litro; mcg = micrograma; n =
número randomizado para tratamento; 1x/dia = uma vez ao dia;
EP = erro padrão; DP = desvio padrão.
*Um procedimento de análise hierárquica foi utilizado neste estudo,
portanto, a significância estatística sobre esta comparação não
pode ser inferida. 

Nos estudos ZEP117115 e DB2113360 Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) demonstrou melhora
acentuada e estatisticamente significativa de 0,11 e 0,07 L,
respectivamente da variação da média ponderada de VEF1 durante
período de 0-6 horas, na 24ª semana, em relação ao início
do estudo, em comparação ao tiotrópio (em ambos os casos,
p=0,005). No estudo DB2113374 Brometo de Umeclidinio + Trifenanato
de Vilanterol (substância ativa)demonstrou
melhora clinicamente significativa de 0,10 L da variação da
média ponderada de VEF1, durante o período de 0-6 horas, na 24ª
semana em relação ao início do estudo, em comparação ao
tiotrópio.

Nos estudos DB2113360 e DB2113374, tanto Brometo de Umeclidinio
+ Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) quanto o tiotrópio
melhoraram a pontuação do TDI e SGRQ em comparação ao
observado no início do estudo. No terceiro estudo ativo-comparador
(ZEP117115), uma melhora estatisticamente significativa comparada
ao tiotrópio na mudança da linha de base na pontuação total do SGRQ
na semana 24 foi demonstrada para Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) (-2,10 unidades,
p=0,006). A porcentagem de pacientes recebendo Brometo de
Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) que
respondeu com uma redução da linha de base de ≥ 4 unidades
(MCID) na pontuação total do SGRQ deste estudo foi de 53%
(237/445), em comparação com 46% (196/430) para o
tiotrópio. 

Foram observadas melhoras estatisticamente significativas quanto
ao uso de salbutamol como medicação de resgate nas semanas 1-24 com
Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância
ativa) em relação ao tiotrópio nos estudos ZEP117115 (-0.5 dose por
dia; plt;0.001) e DB2113360 (-0,7 dose por dia, p=0,022).

Ao longo dos estudos ZEP117115, DB2113360 e DB2113374, os
pacientes tratados com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) tinham, em média, uma redução
maior da linha de base na proporção de dias em que nenhuma
medicação de resgate era necessária (21,5%, 18,6% e 17,6%,
respectivamente), em comparação com tiotrópio (13,3%, 11,7% e
13,4%, respectivamente; nenhuma análise estatística formal foi
realizada neste parâmetro). 

No estudo ZEP117115, o tratamento com Brometo de Umeclidinio +
Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) 62,5/25 microgramas
resultou em um baixo risco de exacerbação de DPOC comparado
com tiotrópio (análise do tempo até a primeira exacerbação: razão
de risco (RR) 0,5; IC 95% 0,3 a 1,0, redução de risco de 50%,
p=0,044). 

Tabela 3: Desfechos de função pulmonar, sintomáticos e
de qualidade de vida relacionada à saúde na Semana 24:

^∗Um procedimento de análise hierárquica foi utilizado
neste estudo, portanto, a significância estatística sobre esta
comparação não pode ser inferida. 
N=número na população intenção de tratar.
mcg = microgramas.
n/e = não avaliado.
1.Média dos mínimos quadrados.
2.Dados agrupados do Estudo DB2113360 e Estudo DB2113374.
3.Diferença no número médio de puffs por dia além das Semanas
1-24.

Estudos de suporte de 3 meses para avaliação da
resistência a exercícios físicos

A resistência a exercícios físicos foi avaliada em dois estudos
clínicos replicados, de 12 semanas, com a realização do teste ESWT
(Endurance Shuttle Walk Test), em pacientes adultos portadores de
DPOC e hiperinsuflação (capacidade residual funcional [CRF]
gt;120%). 

No primeiro estudo (DB2114418), o tratamento com Brometo de
Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) 62,5/25
demonstrou uma melhora estatisticamente significativa, em
comparação a placebo, do tempo de resistência a exercícios (TRE),
obtido 3 horas após a administração do produto na Semana 12 de 69,4
segundos (p=0,003). A melhora do TRE em comparação a placebo foi
observada no Dia 2 e mantida nas semanas 6 e 12. No segundo estudo
(DB2114417), o tratamento com Brometo de Umeclidinio + Trifenanato
de Vilanterol (substância ativa) 62,5/25 não demonstrou uma melhora
estatisticamente significativa do TRE em comparação ao
placebo, (21,9 segundos; pgt;0,05). 

No estudo DB2114418, Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) evidenciou uma melhora
estatisticamente significativa, comparado ao placebo, da variação
do VEF1 pré-dose na Semana 12 de 0,24 L( plt;0,001), em
relação ao início do estudo. Nesse estudo também houve melhora
estatisticamente significativa em comparação ao placebo da
variação das medidas de volume pulmonar pré-dose e em 3 horas após
a dose na Semana 12 (capacidade inspiratória de 0,24L e 0,32 L,
respectivamente, volume residual de -0,47 e -0,64 L
respectivamente, e capacidade residual funcional de -0,35L e 0,52 L
respectivamente; em todos os casos, plt;0,001).

No estudo DB2114417, Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) demonstrou uma melhora
clinicamente significativa em comparação ao placebo da variação do
VEF1 pré-dose na Semana 12 de 0,21 L, em relação ao início do
estudo. Nesse estudo também houve melhora em comparação ao placebo
da variação das medidas de volume pulmonar pré-dose e em 3 horas
após a dose na Semana 12 (capacidade inspiratória 0,20 e 0,24 L,
volume residual -0,29 L e – 0,35 L respectivamente e capacidade
residual funcional de -0,24L e -0,30 L respectivamente). 

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O brometo de umeclidínio e o trifenatato de vilanterol
representam duas classes de medicamentos (um antagonista dos
receptores muscarínicos de ação prolongada e um agonista seletivo
do receptor beta2 de ação prolongada). Após a inalação, os dois
compostos atuam nas vias aéreas para produzir broncodilatação
por mecanismos distintos. 

Umeclidínio

O umeclidínio é um antagonista dos receptores muscarínicos de
longa duração (referenciado também como anticolinérgico). É um
derivado da quinuclidina, que é antagonista dos receptores
muscarínicos com atividade através de múltiplos subtipos de
receptores colinérgicos muscarínicos. O umeclidínio exerce sua
atividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação de
acetilcolina com os receptores muscarínicos de acetilcolina na
musculatura lisa das vias aéreas. Isso demonstra a lenta
reversibilidade no subtipo M3 de receptores muscarínicos in vitro e
a longa duração da atividade in vivo quando a administração é feita
diretamente nos pulmões em modelos pré-clínicos. 

Vilanterol

O vilanterol é um agonista seletivo beta2-adrenérgico de ação
prolongada (LABA). Os efeitos farmacológicos das drogas agonistas
beta2-adrenérgicas, entre elas o vilanterol, são pelo menos em
parte atribuíveis à estimulação da adenilato ciclase intracelular,
enzima que catalisa a conversão do trifosfato de adenosina (ATP) em
monofosfato de adenosina cíclico 3’,5’ (AMP cíclico). O aumento dos
níveis de AMP cíclico causa relaxamento da musculatura lisa
brônquica e inibição da liberação de mediadores da
hipersensibilidade imediata das células, especialmente de
mastócitos. 

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo de eficácia clínica controlado com placebo, Brometo
de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância ativa)
aumentou o VEF1 após a primeira dose do Dia 1, com melhora em
comparação ao placebo de 0,11 L (plt;0,001) 15 minutos após a
administração. As variações, com relação ao início do estudo, do
pico de VEF1 durante o período de 0-6 horas após a dose, no Dia 1 e
na semana 24, foram, respectivamente, de 0,27 L e 0,32 L,
enquanto com placebo as variações foram de 0,11 L (Dia 1) e 0,10 L
(semana 24). 

Efeitos cardiovasculares

Avaliou-se o efeito de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) no intervalo QT em um estudo de
intervalo QT controlado com moxifloxacino e
placebo, envolvendo a administração de Brometo de Umeclidinio
+ Trifenanato de Vilanterol (substância ativa) 125/25 mcg ou
500/100 mcg, uma vez ao dia, durante 10 dias em 103
voluntários saudáveis. A diferença média máxima nos
prolongamentos do intervalo QT (corrigidos usando o método de
Fridericia, QTcF) a partir do placebo após a correção da linha de
base foi 4,3 (IC 90% = 2,2 a 6,4) milissegundos, vistos 10 minutos
após a administração de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) 500/100 microgramas. Não se observou
nenhum efeito clinicamente relevante no prolongamento do intervalo
QT (corrigido para a frequência cardíaca pelo método de
Fridericia). 

Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de Vilanterol (substância
ativa) não apresentou efeitos clinicamente significativos na
frequência cardíaca durante o monitoramento com Holter em
24 horas em 281 pacientes que receberam 125/25 uma vez ao dia
durante um período de até 12 meses. 

Propriedades farmacocinéticas

Quando o umeclidínio e o vilanterol foram administrados em
combinação por via inalatória, a farmacocinética de cada componente
foi similar à observada quando essas substâncias ativas foram
administradas separadamente. Para fins farmacocinéticos, cada
componente pode, portanto, ser considerado em separado. 

Absorção

Umeclidínio

Após a administração do umeclidínio por via inalatória em
voluntários saudáveis, a C_máx ocorreu em 5 a 15 minutos.
A biodisponibilidade absoluta do umeclidínio inalado foi em média
de 13% da dose, com uma contribuição desprezível de absorção oral.
Após repetição da dose inalada de umeclidínio, alcançou-se o estado
de equilíbrio dentro de 7 a 10 dias, com acúmulo de 1,5 a 2
vezes.

Vilanterol

Após a administração inalada de vilanterol em voluntários
saudáveis, a C_máx ocorreu em 5 a 15 minutos. A
biodisponibilidade absoluta do vilanterol inalado foi de 27%, com
uma contribuição desprezível de absorção oral. Após repetição da
dose inalada de vilanterol, atingiu-se o estado de equilíbrio
dentro de 6 dias, com um acúmulo de 2,4 vezes.

Distribuição

Umeclidínio

Após a administração intravenosa em indivíduos saudáveis, o
volume médio de distribuição foi de 86 litros. A ligação às
proteínas plasmáticas no plasma humano in vitro foi em média de
89%. 

Vilanterol

Após a administração intravenosa em voluntários saudáveis, o
volume médio de distribuição no estado de equilíbrio foi de 165
litros. A ligação às proteínas plasmáticas no plasma humano in
vitro foi em média de 94%. 

Metabolismo

Umeclidínio

Estudos in vitro demonstraram que o umeclidínio é
metabolizado principalmente pela via do citocromo P450 2D6 (CYP2D6)
e é um substrato da glicoproteína P (Pgp) transportadora. 

As principais vias metabólicas do umeclidínio são a oxidação
(hidroxilação, O-desalquilação) e a conjugação (glicuronidação
etc.), que resultam em uma gama de metabólitos com atividade
farmacológica reduzida ou para os quais a atividade farmacológica
não foi estabelecida. A exposição sistêmica aos metabólitos é
baixa. 

Vilanterol

Estudos in vitro demonstraram que o vilanterol é metabolizado
principalmente pela via do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é um
substrato da Pgp transportadora. A principal via de metabolismo é a
O-desalquilação para uma gama de metabólitos com atividade
significativamente reduzida de agonistas beta1 e beta2. Os perfis
metabólicos plasmáticos após a administração oral de vilanterol em
um estudo com radiomarcação em seres humanos foram
consistentes com o metabolismo de primeira passagem elevado. A
exposição sistêmica aos metabólitos é baixa. 

Interações medicamento-medicamento 

Dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes saudáveis e em
pacientes com DPOC mostraram que a exposição sistêmica
(C_máx e AUC) e a farmacocinética populacional prevista à
exposição com vilanterol e umeclidínio não são afetadas pela
administração com umeclidínio/vilanterol combinados em comparação
com os componentes administrados separadamente. 

A coadministração com o cetoconazol (400 mg), um forte inibidor
da CYP3A4, aumentou a média da AUC(0-t) e C_máx em 65% e
22%, respectivamente. O aumento da exposição ao vilanterol não foi
associado a um aumento dos efeitos sistêmicos relacionados aos
agonistas beta sobre a frequência cardíaca, potássio sérico ou
intervalo QT (corrigido usando o método Fridericia). 

Tanto o umeclidínio quanto o vilanterol são substratos da
glicoproteína-P (P-gp). O efeito do verapamil, um inibidor moderado
do transporte de P-gp, sobre a farmacocinética em estado de
equilíbrio do umeclidínio e vilanterol foi avaliado em voluntários
saudáveis. Nenhum efeito do verapamil foi observado sobre a
C_máx do umeclidínio ou vilanterol. Foi observado um
aumento de cerca de 1,4 vezes na AUC de umeclidínio, sem
efeito na AUC de vilanterol. 

Eliminação

Umeclidínio

A depuração plasmática após a administração intravenosa foi de
151 L/h. Aproximadamente 58% da dose radiomarcada administrada (ou
73% da radioatividade recuperada) foi excretada nas fezes por 192
horas após administração. A excreção urinária representou 22% da
dose radiomarcada administrada (27% de radioatividade recuperada)
durante 168 horas.

A excreção do material relacionado à droga nas fezes após a
administração intravenosa indicou secreção na bile. Após a
administração oral em indivíduos saudáveis do sexo masculino, a
radioatividade foi totalmente excretada, principalmente nas fezes
(92% da dose radiomarcada administrada ou 99% da radioatividade
recuperada) por 168 horas após a administração.

Menos de 1% da dose administrada oralmente (1% de radioatividade
recuperada) foi excretada na urina, ou seja, a absorção foi
desprezível após a administração oral. A meia-vida de eliminação
plasmática do umeclidínio após dose inalada durante 10 dias foi de
19 horas, com 3% a 4% da droga excretada de forma inalterada na
urina no estado de equilíbrio. 

Vilanterol

A depuração plasmática do vilanterol após a administração
intravenosa foi de 108 L/h. Após a administração oral do fármaco
radiomarcado, o balanço de massa demonstrou 70% de excreção na
urina e 30% nas fezes. A principal via de eliminação do vilanterol
foi a metabólica, seguida pela excreção de metabólitos na urina e
nas fezes. A meia-vida de eliminação plasmática do vilanterol após
dose inalada durante 10 dias foi de 11 horas, em média. 

Idosos

Uma análise realizada nessa população demonstrou que a
farmacocinética de Brometo de Umeclidinio + Trifenanato de
Vilanterol (substância ativa) é semelhante entre os pacientes
com DPOC com 65 anos ou mais e aqueles com idades inferiores a
65 anos.

Insuficiência renal

Não se evidenciou aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio
nem ao vilanterol (C_máx e AUC) em indivíduos com
insuficiência renal grave. Também não houve evidência de alteração
na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência renal
grave e voluntários saudáveis. 

Insuficiência hepática

Não se demonstrou evidência de aumento de exposição sistêmica ao
umeclidínio nem ao vilanterol (C_máx e AUC) em indivíduos
com insuficiência hepática moderada. Também não houve evidência de
alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência
hepática moderada e voluntários saudáveis. O uso de
umeclidínio/vilanterol em indivíduos com insuficiência hepática
grave não foi avaliado. 

Outras populações

Uma análise farmacocinética demonstrou que não é necessário
nenhum ajuste de dosagem do umeclidínio nem do vilanterol com base
nos efeitos relacionados à idade, raça, sexo, uso de
corticosteroide inalatório ou peso. Um estudo sobre os
metabolizadores fracos de CYP2D6 não apresentou evidências de
efeito clinicamente significativo de polimorfismo genético de
CYP2D6 na exposição sistêmica ao umeclidínio. 

Cuidados de Armazenamento do Anoro Ellipta

O produto deve ser mantido em sua embalagem original e em
temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Após aberto, válido por 6 semanas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O inalador plástico Ellipta é um dispositivo cinza claro, um
bocal com tampa protetora vermelha e um contador de doses,
acondicionado em uma bandeja de alumínio que contém um dessecante.
A bandeja é vedada com tampa metálica destacável.

Esse inalador contém dois strips (tiras) de 7 ou 30 doses
distribuídos de maneira regular, cada uma contendo um pó
branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Anoro Ellipta

Reg. MS: 1.0107.0318

Farm. Resp.:

Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:

Glaxo Operations UK Limited.
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ – Inglaterra

Registrado e Importado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.

Anoro-Ellipta, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.