Advate

• Tratamento profilático;
• Tratamento sob demanda;
• Tratamento perioperatório.

O Advate não é indicado para tratamento de doença de Von
Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do
fator VIII é essencial antes da administração de Advate. Benefício
não pode ser esperado deste produto no tratamento de outras
deficiências de fatores de coagulação.

Como o Advate funciona?

Propriedades Farmacodinâmicas:

O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por
duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com
diferentes funções fisiológicas.

Advate possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma
glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator
VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares
àquelas dos produtos derivados de plasma.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de
células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas
contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. Advate contém
traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von
Willebrand recombinante.

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico
comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS.
A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 10000UI/mg de
proteína.

Advate é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem
conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

Advate é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um
peso molecular de cerca de 280kD. O fator VIII injetado em um
paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na
corrente sanguínea. O fator VIII ativado atua como um cofator para
o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O fator
X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a
fibrina a partir do fibrinogênio, e a formação de coágulos pode
ocorrer.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea
ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto
leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou
cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos
ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os
níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma
correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência
hemorrágica.

Contraindicação do Advate

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer
dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

Como usar o Advate

O medicamento é administrado via intravenosa após a
reconstituição com a água para injetáveis fornecida. Descartar os
resíduos apropriadamente.

Reconstituição – Usar técnica asséptica:

1. Permitir que Advate (liofilizado) e o diluente (água para
   injetáveis) atinjam a temperatura entre 15 – 25 °C.
2. Remover as tampas protetoras dos frascos para injetáveis com o
   liofilizado e a água para injetáveis.
3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em
   álcool. Colocar os frascos para injetáveis sobre uma superfície
   plana.
4. Abrir a embalagem do dispositivo Baxject II, removendo a
   película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig.
   a).

5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a
   abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente
   através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a
   embalagem do Baxject II (Fig. b). Não retirar a tampa azul do
   Baxject II.

6. Agora girar o sistema, que consiste do Baxject II e do frasco
   para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis
   do diluente permaneça para cima.
7. Pressionar a ponta branca de Baxject II na tampa de borracha do
   frasco de Advate. No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco
   Advate (Fig. c).

8. Agitar suavemente até que Advate esteja completamente
   dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao
   passar através do filtro de Baxject II.

Administração – Usar técnica asséptica:

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos
parenterais devem ser sempre verificados antes da administração
quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente
soluções límpidas e incolores.

1. Remover a tampa azul do Baxject II. Não deixar ar dentro da
   seringa e conectar a seringa ao Baxject II (Fig. d).

2. Virar o sistema (com o frasco de Advate para cima). Aspirar a
   solução de Advate, puxando para trás o êmbolo na seringa (Fig.
   e).

3. Remover a seringa.
4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injetar a
   preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa
   de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes
   e durante a administração de Advate. Geralmente, um aumento
   significativo na frequência do pulso pode ser reduzido
   imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da
   injeção.

Posologia do Advate

A dose e duração dependem da gravidade da deficiênciado fator
VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições
clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição
é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou
hemorragias que ameaçam a vida.

O aumento do pico in vivo esperado no nível de
fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal
pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de
peso corpóreo (UI/Kg) por 2.

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do
paciente é lt; 1% do normal):

• Uma dose de 1750UI de Advate administrado a um paciente de 70Kg
  deve ser esperado um resultado no pico do aumento do fator VIII
  pós-infusão de 1750UI X {[2UI/dL] / [UI/Kg]} / [70Kg] = 50UI/dL
  (50% do normal).
• Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40Kg.
  Nesta situação, a dose apropriada seria 70UI/dL {[2UI/dL] /
  [UI/Kg]} X 40Kg = 1400UI.
• Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é
  altamente recomendado que, sempre que possível, testes
  laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade
  do fator VIII sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e
farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação in vivo)
ao Advate.

Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de
título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser
necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o
nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose
suficiente de Advate deve ser administrada para alcançar a resposta
clínica satisfatória.

Pacientes com inibidores:

Em pacientes com inibidores de alto título anti-fator VIII, a
terapia com Advate pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas
devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de
inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do
fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento
não seja controlado com uma dose apropriada.

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios
hemorrágicos:

Tabela 1 Guia para Advate – níveis plasmáticos alvo para
prevenção e controle de episódios hemorrágicos:

Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com
hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40UI de fator VIII
por Kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente
com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50UI de fator VIII
por Kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana.

Altas doses (40 a 100UI/Kg) podem ser utilizadas para proteção
durante longos períodos de tempo (finais de semana).

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios
hemorrágicos antes ou durante cirurgia:

Tabela 2 Guia para Advate – níveis plasmáticos alvo para
monitoramento durante cirurgia:

Precauções do Advate

Hipersensibilidade:

Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer
reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de
proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações
alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a
administração de Advate, que se manifestam através de tontura,
formigamento, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face,
urticária e coceira. Os pacientes devem ser informados sobre os
sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como
erupção cutânea, coceira, urticária generalizada, angioedema,
hipotensão (por exemplo, tontura ou desmaio), choque e desconforto
respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, chiado). Se
estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido
imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada
uma terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais.

Inibidores:

A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o
fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes
com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas
IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII,
quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando
o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem
inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma
resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores
está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII,
sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição
e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em raros casos,
os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de
exposição.

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos
quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência
global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia
leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia
grave.

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de
exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi
observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a
alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro.
Assim, recomenda-se que pacientes tratados com Advate sejam
cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais
adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores.

Complicações relacionadas ao cateter no
tratamento:

Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser
dada às complicações, por exemplo, infecções locais, circulação de
bactérias no sangue e trombose do cateter.

Interações Medicamentosas:

Não são conhecidas interações do produto com outros
medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Advate

Resumo do perfil de segurança:

Durante os estudos clínicos com Advate, um total de 93 reações
adversas (ADRs) foi apresentado em 45 dos 418 pacientes tratados.
Os efeitos colaterais associadas com o maior número de pacientes
foram inibidores do fator VIII, dor de cabeça e febre.

Do total de 93 efeitos colaterais com relação causal com Advate,
nenhum foi observado em recém-nascidos, 30 foram relatados em 20/60
crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10 em 5/38 adolescentes e 46
em 17/147 adultos.

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e
em notificações espontâneas:

As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as
reações adversas:

• Muito comum gt;1/10;
• Comum gt;1/100 e lt;1/10;
• Incomum gt;1/1000 e lt;1/100;
• Rara gt;1/10 000 e lt;1/1000;
• Muito rara (lt;1/10 000);
• Desconhecido a frequência não pode ser estimada com os dados
  disponíveis.

Descrição de efeitos colaterais
individuais:

Desenvolvimento de inibidores:

Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de
45 (35,6 %) pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A
grave (fator VIII de coagulação lt; 1 %) após no mínimo 25 dias de
exposição aos inibidores de FVIII:

7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e
9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como
inibidor transitório.

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores
foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de
inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas
nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não
ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos
acrescidos.

A antigenicidade neonatal de Advate foi avaliada em pacientes
previamente tratados. Em estudos clínicos com 276 pacientes que
receberam Advate, incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos até lt; 12
anos), adolescentes (≤ 12 anos até lt; 16 anos) e adultos (idade: ≥
16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a moderada (FVIII ≤ 2
%) e exposição prévia a concentrados de fator VIII (≥ 150 dias em
adultos e crianças mais velhas e gt; 50 dias em crianças com idade
lt; 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de
inibidor após uma exposição diária ao Advate de 26 dias (2,4 UB no
ensaio Bethesda modificado).

Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo após sua
saída do estudo foram negativos.

Reações a resíduos relacionados à produção:

A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas
contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de
anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e
efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e
testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO,
três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente
significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro
destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos
transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência
ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado
dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por
outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de
uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. Dos 182 indivíduos
tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10
apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente
significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos
pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório.
Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente
estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis
de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram
relatados eventos isolados de urticária, coceira, erupção cutânea e
contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições
repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.

Reações de hipersensibilidade:

As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a
anafilaxia, se manifestam na forma de vertigem, formigamentos,
erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e
coceira.

Crianças e adolescentes:

Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes
pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações
relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs
não foram observadas nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Advate, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.