Trisenox

Como o Trisenox funciona?

O mecanismo de ação do Trisenox ainda não foi completamente
estabelecido. Estudos demonstraram que Trisenox provoca alterações
de estrutura, quebra do DNA e de outras proteínas das células do
nosso organismo.

Contraindicação do Trisenox

Você não deve usar Trisenox se tiver alergia ao trióxido de
arsênio ou a qualquer componente da formulação.

Este medicamento é contra indicado para uso por menores
de 5 anos.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Como usar o Trisenox

Trisenox deve ser administrado por via intravenosa em uma
infusão durante 1-2 horas. O tempo de infusão pode ser estendido
para até 4 horas se reações vasomotoras (rubor -vermelhidão- e
tonturas) forem observadas. Você deverá ser hospitalizado no início
do tratamento devido aos sintomas da própria doença e para
assegurar um acompanhamento adequado.

Trisenox deve ser diluído com 100 a 250 mL de solução glicosada
a 5% ou cloreto de sódio a 0,9%, injetáveis. A diluição deverá ser
feita utilizando técnica higiênica apropriada, imediatamente após
retirar o produto da ampola.

Qualquer produto não utilizado, qualquer material que entre em
contacto com Trisenox e seus resíduos devem ser eliminados em
descarte hospitalar específico para material oncológico, de acordo
com as exigências locais.

A ampola de Trisenox deve ser utilizada e posteriormente
desprezada por não conter qualquer tipo de conservante. Não guarde
qualquer porção não utilizada para utilização posterior.

Posologia

Regime para o tratamento de indução:

Trisenox deve ser administrado por via intravenosa numa dose
fixa de 0,15 mg/kg/dia, administrada diariamente, até a remissão da
medula óssea.

A dose total da indução não deve ultrapassar 60 doses.

Regime de consolidação:

Deve ser iniciado 3 a 6 semanas após o término do tratamento de
indução. Trisenox deve ser administrado, diariamente, por via
intravenosa, na dose de 0,15 mg/kg/dia, num total de 25 doses,
administradas 5 dias por semana, seguidos por 2 dias de
interrupção, no período de 5 semanas.

Trisenox não deve ser misturado ou administrado em conjunto com
outros medicamentos na mesma via intravenosa.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Trisenox?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Trisenox

Trisenox deve ser administrado sob a supervisão de um médico com
experiência no tratamento de doenças neoplásicas (câncer).

Pacientes instáveis, com Leucemia Promielocítica Aguda (LPA),
são pacientes especialmente de risco e necessitam de monitorização
através dos exames de sangue de eletrólitos, glicemia (açúcar no
sangue), testes hematológicos (do sangue), hepáticos (do fígado),
renais (dos rins) e de coagulação sanguínea com maior
frequência.

Síndrome de ativação dos leucócitos (síndrome de
diferenciação da LPA):

25% dos pacientes com LPA tratados com Trisenox apresentam
sintomas desta síndrome, como: febre, falta de ar, ganho de peso,
infiltrado pulmonar, efusão pleural ou pericárdica (acúmulo de
líquido ao redor do pulmão ou do coração) com ou sem leucocitose
(aumento no número dos leucócitos no sangue). Esta síndrome pode
ser fatal. O uso de medicamentos esteroides em altas doses parece
atenuar os sinais e sintomas desta síndrome. Caso você apresente
algum destes sinais e sintomas, procure o seu médico.

Hiperleucocitose:

O tratamento com Trisenox tem sido associado ao desenvolvimento
de hiperleucocitose (aumento exagerado no número de leucócitos no
sangue).

Anomalias no Eletrocardiograma (ECG):

O trióxido de arsênio pode interferir no ritmo cardíaco levando
a arritmias (alteração dos batimentos cardíacos) que podem ser
fatais.

Recomendação para monitorização do ECG
(eletrocardiograma) e eletrólitos:

Antes de iniciar o tratamento com Trisenox seu médico deve pedir
que você faça um eletrocardiograma (ECG) e a dosagem sérica
(dosagem sanguínea) de eletrólitos (potássio, cálcio e magnésio). O
ECG deve ser realizado duas vezes por semana durante a fase de
indução e consolidação do tratamento com Trisenox, ou ainda com
maior frequência, de acordo com a avaliação do seu médico.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Trisenox

Nos estudos clínicos com Trisenox foi observado o aparecimento
de reações adversas em 37% dos pacientes. As reações mais comumente
relatadas foram hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue),
hipocalemia (diminuição do potássio no sangue), neutropenia
(diminuição do número de neutrófilos no sangue) e aumento da
alanina aminotransferase (enzima do fígado). A leucocitose (aumento
do número de leucócitos no sangue) ocorreu em 50% dos pacientes que
apresentavam a Síndrome de Ativação dos Leucócitos (LPA), conforme
avaliações hematológicas.

As reações adversas graves foram comuns (entre 1% e 10% dos
pacientes) e esperadas nesta população, tais como: síndrome de
diferenciação LPA, leucocitose (aumento do número de leucócitos no
sangue), intervalo QT prolongado (resultado de exame
eletrocardiograma alterado), fibrilação auricular / agitação atrial
(batimentos cardíacos irregulares), hiperglicemia (aumento do
açúcar no sangue) e uma variedade de reações adversas graves
relacionadas com hemorragia, infecções, dor, diarreia e
náuseas.

Em geral, as reações adversas que surgiram durante o tratamento
reduziram com o tempo. Existe uma tendência de tolerância ao
tratamento de consolidação e de manutenção, com a presença de menor
toxicidade do que no tratamento de indução. Este fato deve-se
provavelmente à interação entre as reações adversas verificadas com
o progresso descontrolado da doença no início do tratamento, e
entre o número de medicamentos concomitantes utilizados em conjunto
para controlar os sintomas e a própria doença.

Reação comum (gt; 1/100 e lt; 1/10):

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue),
trombocitopenia (diminuição do número de trombócitos no sangue),
hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue), hipocalemia
(diminuição do potássio no sangue), parestesia (sensação anormal de
picadas e formigamento), dispneia (dificuldade de respirar), dor na
pleura (dor no peito), artralgia (dor nas articulações), dor nos
ossos, fadiga (cansaço), pirexia (febre), aumento da ALT (aumento
da enzima ALT no fígado), aumento da aspartato aminotransferase,
ECG QT prolongada (resultado de exame eletrocardiograma alterado,
com intervalo QT prolongado).

Reação incomum (lt; 1/1000 e lt; 1/100):

Neutropenia febril (diminuição de neutrófilos no sangue com
presença de febre), leucocitose (aumento do número de leucócitos no
sangue), leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue),
hipermagnesemia (aumento de magnésio no sangue), hipernatremia
(aumento de sódio no sangue), cetoacidose (aumento da acidez do
sangue), derrame pericárdico (presença de líquido na camada que
envolve o coração), taquicardia (aumento dos batimentos do
coração), vasculite (inflamação da parede dos vasos sanguíneos),
hipóxia (diminuição de oxigênio no sangue), derrame pleural
(presença de líquido entre pulmão e tórax), hemorragia alveolar
pulmonar (perda de sangue através dos alvéolos do pulmão), dor
abdominal superior (dor na barriga), diarreia, eritema (vermelhidão
na pele), prurido (coceira), dor nas costas, dor grave nos ossos,
mialgia (dores musculares), dor nos membros (dor nos braços e
pernas), dor no tórax (dor no peito), fadiga (cansaço) grave, dor
no local de aplicação, biópsia anormal da medula óssea (resultado
anormal em exame da medula óssea), aumento da bilirrubina (pigmento
amarelo) no sangue, diminuição do magnésio no sangue.

Durante o tratamento com Trisenox 14 dos 52 pacientes que
participaram dos estudos de LPA apresentaram pelo menos um sintoma
da síndrome de diferenciação de LPA, relatando febre, dispneia
(dificuldade de respirar), ganho de peso, infiltrados pulmonares
(presença de material estranho no pulmão), derrames pleurais e
pericárdicos (presença de líquido entre pulmão e tórax e na camada
que envolve o pulmão), com ou sem leucocitose (aumento do número de
leucócitos no sangue). Em 27 pacientes foi verificada a leucocitose
durante o tratamento de indução, onde 4 deles apresentaram valores
muito altos de leucócitos (acima de 100.000 μL). Um paciente que
recebia um tratamento moderado com Trisenox faleceu de infarto
cerebral (necrose do tecido do cérebro) devido à leucocitose
(aumento do número de leucócitos no sangue), após realizar
tratamento com medicamentos quimioterápicos para reverter a
leucocitose. Trisenox pode provocar um tipo de arritmia fatal
(torsade de pointes tipo arritmia ventricular). A neuropatia
periférica (problemas no sistema nervoso periférico), caracterizada
por parestesia (sensação anormal de picadas e formigamento) /
disestesia (alterações da sensibilidade, principalmente do tato),
ocorreu em dois pacientes. Em 44% dos pacientes foram verificados
sintomas que podem estar associados com a neuropatia. A maioria
deles de intensidade leve a moderada e que foram revertidas ao
interromper o tratamento com Trisenox.

Experiência pós-venda

Segundo informações obtidas após a venda de Trisenox também
podem ocorrer as seguintes reações adversas: anemia (diminuição do
número de eritrócitos no sangue), pancitopenia (diminuição dos
elementos celulares do sangue), extrassístole e taquicardia
ventriculares (contrações anormais do coração e aumento dos
batimentos cardíacos) associadas com o prolongamento QT e uma
síndrome de diferenciação com problemas respiratórios, como a
síndrome do ácido retinoico, durante o tratamento com Trisenox para
outros tipos de câncer.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à
empresa através do seu serviço de atendimento.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Trisenox

Pacientes com disfunção renal:

É necessário cuidado no uso de Trisenox em pacientes com
disfunção renal (problemas nos rins). Em pacientes com disfunção
renal grave pode ser necessária a redução da dose. Não há estudos
sobre o uso de Trisenox em pacientes que realizam diálise.

Pacientes com disfunção hepática:

Recomenda-se cautela com pacientes que apresentam problemas no
fígado. A experiência em pacientes com disfunção hepática grave não
é suficiente para determinar a necessidade ou não de ajuste de
dose. Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada não é
necessário ajuste de dose.

Uso em idosos:

Há dados clínicos limitados sobre o uso de Trisenox nesta
população, por isso é necessário cautela com estes pacientes.
Pacientes idosos apresentam um risco maior de alteração da função
renal. Como a excreção renal é a principal via de eliminação do
arsênio.

Uso em crianças:

Não foram estudadas a segurança e a eficácia em crianças com
idade abaixo de 5 anos.

Condução de veículos e utilização de
máquinas:

não é conhecido o efeito de Trisenox sobre a capacidade de
dirigir ou operar máquinas. Se você sentir qualquer desconforto,
aguarde até que os sintomas desapareçam e aconselhe-se com o seu
médico.

Gravidez:

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Não há estudos com mulheres grávidas utilizando Trisenox. Se
estiver grávida ou ficar grávida durante o tratamento com Trisenox,
você deve aconselhar-se com o seu médico. Homens e mulheres em
idade fértil devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante
o tratamento com Trisenox.

Uso durante a amamentação:

O arsênio é excretado (eliminado) pelo leite humano. Devido ao
potencial de Trisenox provocar efeitos graves em bebês durante a
amamentação, você não deve amamentar durante o tratamento.

Informe o seu médico caso esteja
amamentando.

Composição do Trisenox

Cada ampola contém:

Ativo trióxido de arsênio: 1 mg/mL.

Excipientes:

hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Superdosagem do Trisenox

Os sintomas de superdose são:

Convulsões, fraqueza muscular e confusão mental.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Trisenox

Não foram formalmente avaliadas as interações farmacocinéticas
entre Trióxido de Arsênio (substância ativa) e outros medicamentos
terapêuticos. Espera-se uma prolongação do intervalo QT/QTc durante
o tratamento com Trióxido de Arsênio (substância ativa) e
relatou-se “torsade de pointes” e bloqueios cardíacos
totais. Nos pacientes que se encontram medicados ou que utilizaram
medicamentos que provocam hipocalemia ou hipomagnesemia, tais como
diuréticos ou anfotericina B, o risco de ocorrência de “torsade
de pointes” poderá ser mais elevado.

Deverão tomar-se precauções quando Trióxido de Arsênio
(substância ativa) é coadministrado com outros medicamentos
que reconhecidamente provocam um prolongamento do intervalo QT/QTc,
tais como os antibióticos macrolídeos, antipsicótico tioridazina ou
aqueles medicamentos conhecidos por causar hipocalemia ou
hipomagnesemia.

A informação adicional sobre agentes que prolongam o intervalo
QT, encontra-se em Precauções. A influência de Trióxido de Arsênio
(substância ativa) na eficácia de outros medicamentos
antileucêmicos ainda é desconhecida.

A incubação in vitro de Trióxido de Arsênio (substância
ativa) com microssomos hepáticos humanos não mostrou atividade
inibitória sobre os substratos das enzimas do citocromo P450 (CYP),
tais como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11.
Não é esperado que fármacos que sejam substratos destas enzimas
P450 interajam com trioxido de arsênio.

Ação da Substância Trisenox

Resultados de eficácia

Trióxido de Arsênio (substância ativa) foi estudado em 52
pacientes com LPA, previamente tratados com uma antraciclina e um
regime com tretinoína, em dois estudos não comparativos, abertos e
unilaterais. O primeiro, tratava-se de um estudo clínico realizado
em um único centro (n=12) e o outro, um estudo multicêntrico, que
englobou 9 instituições (n=40). Os pacientes do primeiro estudo
receberam uma dose média de 0,16 mg/kg/dia de Trióxido de Arsênio
(substância ativa) (intervalo compreendido entre 0,06 e 0,20
mg/kg/dia) e, no estudo multicêntrico, os pacientes receberam uma
dose fixa de 0,15 mg/kg/dia.

Trióxido de Arsênio (substância ativa) foi administrado por
infusão intravenosa ao longo de 1 a 2 horas, diariamente até que a
medula óssea estivesse livre de células leucêmicas, por um período
máximo de 60 dias. Os pacientes que apresentaram remissão completa
receberam uma terapêutica de consolidação com 25 doses adicionais
de Trióxido de Arsênio (substância ativa), administradas ao longo
de um período de 5 semanas. A terapêutica de consolidação foi
iniciada 6 semanas (intervalo entre 3 e 8 semanas) após a indução
no estudo realizado em um único centro e 4 semanas (intervalo entre
3 e 6 semanas) no estudo multicêntrico. A remissão completa (RC)
foi definida pela ausência de células leucêmicas visíveis na medula
óssea e pela recuperação periférica das plaquetas e dos leucócitos
com um aspirado de medula confirmatório em 30 dias ou mais.

Os pacientes do estudo realizado em um único centro recidivaram
após 1-6 regimes terapêuticos prévios e 2 pacientes recidivaram
após um transplante de células tronco. A média de idade dos
pacientes foi de 33 anos (idades compreendidas entre os 9 e os 75
anos), incluindo 2 pacientes pediátricos (lt; 18 anos) que entraram
em RC. Os pacientes no estudo multicêntrico recidivaram após 1-4
regimes terapêuticos prévios e 5 pacientes recidivaram após um
transplante de células tronco. A média de idade dos pacientes foi
de 40 anos (idades compreendidas entre os 5 e 73 anos). Destes
pacientes 5 eram pediátricos (lt; 18 anos) tendo-se observado RC em
3 pacientes. Em ambos os estudos, não foram tratadas crianças com
menos de 5 anos.

No seguimento do tratamento após a consolidação, 7 pacientes do
estudo realizado em um único centro e 18 pacientes do estudo
multicêntrico receberam posteriormente terapia de manutenção com
Trióxido de Arsênio (substância ativa). Três pacientes do estudo em
um único centro e 15 pacientes do estudo multicêntrico foram
submetidos à transplante de células tronco após terem completado o
tratamento com Trióxido de Arsênio (substância ativa). A média de
Kaplan- Meier para a duração da RC para o estudo em um único centro
é de 14 meses e ainda não foi atingida para o estudo multicêntrico.
No último seguimento, 6 de 12 pacientes do estudo em um único
centro estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 28 meses
(intervalo de 25 a 29). No estudo multicêntrico 27 dos 40 pacientes
estavam vivos com um tempo médio de seguimento de 16 meses
(intervalo de 9 a 25).

Os resultados encontram-se resumidos na tabela
abaixo:

As estimativas de Kaplan-Meier de 18 meses de sobrevivência para
cada estudo são apresentadas abaixo.

A confirmação citogenética da conversão para um genótipo normal
e a detecção da conversão da PML/RAR-α para o normal por Reação em
Cadeia da Polimerase – Transcriptase Reversa (RT-PCR), são
apresentadas na tabela abaixo. 

Observaram-se respostas em todos os grupos etários avaliados,
com idades compreendidas entre 6 e 75 anos. A taxa de resposta foi
semelhante em ambos os sexos. Não existe experiência do efeito de
Trióxido de Arsênio (substância ativa) sobre a variante APL
contendo as translocações cromossômicas t(11;17) e
t(5;17).

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo de ação de Trióxido de Arsênio (substância ativa)
não se encontra totalmente estabelecido. O Trióxido de Arsênio
(substância ativa) provoca, in vitro, alterações
morfológicas e fragmentação do DNA, características da apoptose nas
células NB4 da leucemia promielocítica humana. O Trióxido de
Arsênio (substância ativa) também provoca dano ou degradação da
proteína de fusão PML/RAR alfa.

Propriedades Farmacocinéticas

Quando colocada em uma solução, a forma liofilizada e inorgânica
do Trióxido de Arsênio (substância ativa) sofre hidrólise
imediatamente, originando o ácido arsenioso (As III). O arsênio
trivalente é a forma ativa do Trióxido de Arsênio (substância
ativa).

Após dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) de
arsênio trivalente a exposição sistêmica (AUC) parece ser linear à
dose. O declínio da concentração plasmática ocorre de maneira
bifásica e se caracteriza por uma fase de distribuição rápida
inicial, seguida de uma fase terminal de eliminação.

Após a administração de 0,15 mg/kg em tratamento diário (n= 6)
ou tratamento durante 2 vezes por semana (n= 3), foi observado um
acúmulo de aproximadamente o dobro de arsênio trivalente quando
comparado com a infusão simples. Comparando com os resultados de
dose única, este acúmulo foi um pouco maior do que o esperado.

Distribuição

O volume de distribuição do arsênio trivalente é amplo (gt; 400
L), indicando uma distribuição significativa nos tecidos com
insignificante ligação às proteínas. O volume de distribuição é
dependente do peso, aumentando de acordo com o crescimento
corporal. O arsênio total acumula-se principalmente no fígado, rins
e coração, e acumula-se em menor quantidade nos pulmões, cabelos e
unhas.

Metabolismo

Os metabólitos pentavalentes (MMAV e DMAV) aparecem lentamente
no plasma (aproximadamente 10 a 24 horas após a primeira
administração do Trióxido de Arsênio (substância ativa)) e, devido
a uma longa meia-vida, acumulam-se mais no organismo após doses
múltiplas que o arsênio trivalente.

Os metabólitos pentavalentes encontram-se em baixos níveis no
plasma. A extensão do acúmulo destes metabólitos é dose-
dependente. Este acúmulo varia de aproximadamente 1,4 a 8 vezes
após doses múltiplas em comparação com a administração de dose
única.

Eliminação

Aproximadamente 15% da dose administrada de Trióxido de Arsênio
(substância ativa) é eliminada pela urina como arsênio trivalente,
sob a forma inalterada. Os metabólitos metilados de arsênio
trivalente (MMAV e DMAV) são eliminados principalmente pela urina.
A concentração plasmática do arsênio trivalente decai de maneira
bifásica, com meia-vida média de eliminação terminal de 10 a 14
horas. A eliminação total de arsênio trivalente do intervalo de
dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg/kg) é de 49 L/h
e a eliminação renal é de 9 L/h.

De acordo com a faixa de doses investigada, a eliminação não
depende da dose administrada ou do peso do indivíduo. A meia-vida
média de eliminação terminal estimada para os metabólitos
pentavalentes MMAV e MDAV é de, respectivamente, 32 e 70 horas.

Cuidados de Armazenamento do Trisenox

Trisenox deve ser conservado em temperatura ambiente
(15^o a 30^oC), protegido da luz. Não
congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

O tempo de conservação e condições de utilização do produto são
de responsabilidade de seu médico.

Depois de diluído, o produto é química e fisicamente estável
durante 24 horas em temperatura ambiente (15^o a
30^oC) e durante 48 horas em temperatura de refrigeração
(2^o a 8^oC).

Do ponto de vista microbiológico, o produto tem de ser utilizado
imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as
condições de armazenamento anteriores, são da responsabilidade do
profissional e, normalmente não deverão ultrapassar 24 horas entre
2 e 8^oC, a menos que a diluição tenha sido realizada em
local em condições assépticas controladas e validadas.

Apresentação

A solução injetável de Trisenox apresenta-se em ampolas de vidro
como uma solução concentrada, estéril, límpida, incolor,
aquosa.

Não utilize Trisenox caso detecte partículas suspensas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Trisenox

M.S. – 1.2214.0078

Resp. Téc.:

Marcia da Costa Pereira
CRF-SP no 32.700

Fabricado por:

Wockhardt UK Ltd
Ash Road North
Wrexham Industrial Estate
Wrexham
LL 13 9UF, Wales- Reino Unido

Licenciado por:

TEVA Pharma B.V.
Computerweg 10
3542DR Utrecht
Holanda

Registrado e Importado por:

Zodiac Produtos Farmacêuticos S/A.
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Pindamonhangaba – SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27

Comercializado por:

Teva Frmacêutica LTDA.
São Paulo – SP
C.N.P.J. 05.333.542/0001-08

SAC: 0800-166575

Trisenox, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.