Relvar Ellipta

Relvar Ellipta é indicado para o tratamento sintomático de
pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com VEF1
lt;70% do normal previsto (pós-broncodilatador) e em pacientes com
histórico de exacerbação.

Asma acontece quando os músculos ao redor das vias aéreas
menores se tornam contraídos (broncoconstrição), inchados e
irritados (inflamação). Os sintomas vêm e vão e incluem dificuldade
de respirar, chiado, aperto no peito e tosse.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) acontece quando as
vias aéreas se tornam inflamadas e espessas, geralmente devido
tabagismo. É uma condição de longo prazo que piora lentamente. Os
sintomas incluem dificuldade de respirar, tosse, desconforto no
peito e tosse com muco. Foi demonstrado que Relvar Ellipta reduz a
recidiva dos sintomas da DPOC.

Como o Relvar Ellipta funciona?

O furoato de fluticasona pertence a um grupo de medicamentos
chamado corticosteroides, com frequência chamado simplesmente de
esteroides. Os corticosteroides reduzem a inflamação. Eles reduzem
o inchaço e irritação nas passagens de ar mais estreitas dos
pulmões e assim melhoram problemas respiratórios.
Os corticosteroides também ajudam a prevenir ataques de
asma.

O furoato de fluticasona não deve ser confundido com outros
esteroides, como os esteroides anabolizantes usados erroneamente
por alguns atletas.

O vilanterol pertence a um grupo de medicamentos chamado
broncodilatadores. Ele relaxa os músculos das passagens de ar nos
pulmões. Isto ajuda a abrir as vias aéreas e facilita a entrada e
saída de ar nos pulmões.

Quando usado regularmente, ajuda as vias aéreas a permanecerem
abertas.

Quando você usar regularmente estes dois medicamentos, eles
ajudarão a controlar suas dificuldades respiratórias.

Contraindicação do Relvar Ellipta

O uso de Relvar Ellipta é contraindicado para
pacientes com alergia grave à proteína do leite e para os pacientes
que tenham demonstrado hipersensibilidade ao furoato de
fluticasona, ao trifenatato de vilanterol ou a qualquer componente
da formulação.

Como usar o Relvar Ellipta

Relvar Ellipta é indicado apenas para inalação por via oral.

Relvar Ellipta deve ser administrado uma vez por dia, de manhã
ou à noite, no mesmo horário todos os dias.

Relvar Ellipta deve ser utilizado regularmente, mesmo quando
assintomático.

É muito importante que você use Relvar Ellipta todos os dias,
como instruído pelo seu médico. Isto ajudará a mantê-lo livre dos
sintomas ao longo do dia e da noite.

Relvar Ellipta não deve ser usado para alívio de ataque súbito
de falta de ar ou chiado. Se você tiver este tipo de ataque você
deve usar o medicamento de resgate prescrito pelo seu médico.

Se você sentir que está ficando sem ar ou com chiado mais
frequentemente do que o normal, ou se você estiver usando o seu
inalador de ação rápida mais que o usual, procure seu médico.

Quando utilizar o inalador Ellipta pela primeira vez, não é
necessário verificar se esse dispositivo está funcionando
corretamente e não é preciso prepará-lo especialmente para uso.
Deve-se apenas seguir as instruções, passo a passo, abaixo.

O cartucho de Relvar Ellipta contém

O inalador Ellipta é fornecido em uma bandeja com tampa laminada
contendo dessecante, para reduzir a umidade. A bandeja protege
contra a umidade e só deve ser aberta quando você estiver pronto
para usá-lo pela primeira vez. Após aberto, descarte o dessecante.
Não ingerir nem inalar esse material.

Quando o inalador é retirado da bandeja selada, estará na
posição “fechado”. Não abra o inalador até que esteja pronto para
inalar uma dose do medicamento. Anote a “data de descarte” no
rótulo do inalador. A data de descarte é 1 mês após a data de
abertura da bandeja. Após essa data o inalador não deverá ser
utilizado.

O seu inalador Ellipta pode conter 30 ou 14 doses. As instruções
para o inalador Ellipta com 30 doses, a seguir, também se aplicam
ao dispositivo com 14 doses.

Leia as instruções a seguir antes de iniciar a
inalação

Se abrir e fechar a tampa sem inalar o medicamento, você perderá
a dose.

A dose perdida será mantida com segurança dentro do inalador,
porém não estará mais disponível para uso.

Não é possível em uma mesma inalação ocorrer o uso de dose dupla
ou dose extra.

Tampa:

Cada vez que você abrir essa tampa, você prepara uma dose de
medicamento.

Contador de doses:

Esse visor mostra quantas doses de medicamento existem no
inalador. Antes do inalador ser usado, ele mostra exatamente 30
doses.

É indicada uma contagem regressiva por 1 cada vez que você abre
a tampa. Quando houve menos do que 10 doses, metade do contador
aparece em vermelho.

Após você ter usado a última dose, metade do contador de doses
aparece em vermelho e o número 0 é exibido. Seu inalador agora está
vazio. Se você abrir a tampa depois disso, o contador de doses
mudará de metade em vermelho para completamente em vermelho.

Como preparar a dose:

1. A tampa só deve ser aberta quando você estiver pronto para
   inalar a dose. Não agite o inalador.
2. Deslize a tampa completamente para baixo até você ouvir um
   clique.

3. O medicamento está pronto para ser inalado. Para confirmar
   isso, o contador de doses mostrará que há uma dose a menos.
4. Se o contador de doses não realizar a contagem regressiva
   quando você ouvir o clique, o inalador não fornecerá o medicamento.
   Leve o inalador para o farmacêutico para aconselhamento.
5. Não agite o inalador em momento nenhum.

Como inalar o medicamento

1. Sente-se ou fique de pé em posição confortável.
2. Segurando o inalador longe da boca, expire (solte o ar)
   confortavelmente o máximo que puder. Não expire (solte o ar) sobre
   o inalador.
3. Coloque o bocal entre seus lábios e feche-os firmemente ao
   redor dele.
4. Não bloqueie a entrada de ar com os dedos. Os lábios se adaptam
   ao contorno do bocal para inalação. A entrada de ar não deve ser
   bloqueada com os dedos.

5. Faça uma inspiração longa, constante e profunda pela boca.
   Segure esta inspiração por pelo menos 3-4 segundos.
6. Remova o inalador Ellipta da boca.
7. Expire lenta e suavemente.

Mesmo quando usar o inalador Ellipta corretamente, poderá não
sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento.

Se quiser limpar o bocal, utilize um pano seco antes de fechar a
tampa.

Feche o inalador

Deslize a tampa para cima até fechar o bocal.

Lave a boca com água sem engolir, depois de usar o inalador.

Posologia do Relvar Ellipta

Tratamento da Asma

Adulto e adolescentes com 12 anos de idade ou
mais

A dosagem recomendada é de uma inalação de Relvar Ellipta
100/25mcg uma vez ao dia no mesmo horário todos os dias.

Se você tem asma grave, o seu médico pode recomendar que você
utilize uma inalação de Relvar Ellipta 200/25mcg uma vez por dia,
no mesmo horário todos os dias.

Tratamento da DPOC

Adultos maiores de 18 anos

A dosagem recomendada é de uma inalação de Relvar Ellipta
100/25mcg uma vez ao dia.

O Relvar Ellipta 200/25mcg não é indicado para pacientes com
DPOC.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Relvar
Ellipta?

Não tome uma dose extra para compensar uma dose perdida. Apenas
tome sua próxima dose no horário habitual.

Se você ficar sem ar ou com chiado, ou desenvolver qualquer
outro sintoma de ataque de asma use o seu inalador de ação rápida
ou procure ajuda médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Relvar Ellipta

Não use Relvar Ellipta se você:

• For alérgico a lactose ou à proteína do leite;
• For alérgico ao furoato de fluticasona, ao trifenatato de
  vilanterol ou a qualquer outro ingrediente da formulação.

Se você pensa que qualquer uma destas condições se aplica a
você, não use Relvar Elliptaaté que tenha verificado com seu
médico.

Se você foi diagnosticado com intolerância a alguns açúcares, ou
a proteína do leite, fale com seu médico antes de usar
Relvar Ellipta.

Este medicamento contém lactose.

Converse com o seu médico antes de usar
Relvar Ellipta se você tiver:

• Doença no fígado, pois você pode ter mais chance de apresentar
  efeitos colaterais;
• Problemas cardíacos ou pressão arterial alta;
• Tuberculose pulmonar ou infecções crônicas ou não
  tratadas;
• Diabetes.

Reações alérgicas respiratórias imediatas procure
assistência médica

Se sua respiração ou chiado piorar logo após o uso de Relvar
Ellipta, suspenda o uso imediatamente e informe seu médico o mais
rápido possível.

Infecções nos pulmões

Se você estiver utilizando Relvar Ellipta para tratamento da
DPOC pode haver um maior risco de você desenvolver uma infecção dos
pulmões conhecida como pneumonia. Informe o seu médico o mais
rapidamente possível caso você apresente qualquer um dos
sintomas.

Reações Adversas do Relvar Ellipta

Reações alérgicas

São raras as reações alérgicas após o uso de Relvar Ellipta
(ocorrem em menos de uma a cada mil pessoas).

Se você apresentar algum dos sintomas abaixo, interrompa
o uso deste medicamento e avise ao seu médico
imediatamente

• Erupções na pele (urticária) ou vermelhidão;
• Inchaço, às vezes no rosto ou boca (angioedema);
• Tornar-se muito sibilante ou respirando com chiado, com tosse
  ou apresentar dificuldade para respirar;
• Sentir-se fraco repentinamente ou com sensação de desmaio (pode
  levar a um colapso ou perda de consciência).

Dificuldade Respiratórias imediatas

Se sua respiração ou chiado ficarem piores logo após o uso de
Relvar Ellipta, pare de usá-lo imediatamente, e avise a seu médico
o mais rápido possível.

Infecção dos pulmões (pneumonia)

Avise seu médico se você tiver qualquer um dos seguintes
sintomas enquanto usa Relvar Ellipta, pois estes podem ser sintomas
de uma infecção pulmonar.

• Febre ou calafrios;
• Aumento na produção do escarro, alteração na cor do
  escarro;
• Aumento da tosse ou aumento da dificuldades em respirar.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam esse medicamento)

• Resfriado comum;
• Dor de cabeça.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos
pacientes que utilizam esse medicamento)

• Infecção dos pulmões (pneumonia);
• Placas doloridas na boca ou garganta causadas por infecção
  fúngica (candidíase). Enxaguar sua boca com água imediatamente após
  o uso de Relvar Ellipta pode ajudar a parar o desenvolvimento deste
  efeito colateral;
• Inflamação dos pulmões (bronquite);
• Infecção dos seios nasais ou garganta;
• Gripe (influenza);
• Dor e irritação na garganta;
• Inflamação dos seios da face (sinusite);
• Nariz entupido, escorrendo ou coçando;
• Tosse;
• Distúrbios da voz;
• Dor de estômago (dor abdominal);
• Dor nas costas;
• Enfraquecimento dos ossos, levando a fraturas;
• Temperatura alta (febre);
• Dor nas articulações;
• Espasmos musculares (contrações involuntárias do músculo).

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam esse medicamento)

• Batimento cardíaco irregular;
• Aumento nos níveis de açúcar no sangue (hiperglicemia).

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

• Reações alérgicas (também descritas no tópico acima);
• Batimentos cardíacos acelerados (taquicardia);
• Percepção dos batimentos cardíacos (palpitações);
• Ansiedade;
• Tremor;
• Falta de ar acompanhada de tosse incessante, chiado e dor no
  peito (broncoespasmo paradoxal).

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis
ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Relvar Ellipta

Crianças e adolescentes

Este medicamento não deve ser utilizado por crianças menores de
12 anos no tratamento da asma, ou para crianças e adolescentes de
qualquer idade para o tratamento da DPOC.

Gravidez e lactação

Seu médico irá considerar o benefício para você e o risco para
seu bebê ao usar Relvar Ellipta enquanto você estiver grávida.

Se você está grávida ou pensa que pode estar grávida, não use
Relvar Ellipta sem perguntar ao seu médico.

Não se sabe se os ingredientes de Relvar Ellipta podem passar
para o leite materno. Se você estiver amamentando, confirme com seu
médico antes de usar Relvar Ellipta

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir e Usar
Máquinas

É improvável que este medicamento afete a sua capacidade de
conduzir ou utilizar máquinas.

Composição do Relvar Ellipta

Apresentação

Relvar é um pó para inalação por via oral composto por dois
strips, sendo 1 strip com furoato de fluticasona e um strip com
trifenatato de vilanterol, acondicionados em um dispositivo
plástico (Ellipta) que contém 14 ou 30 doses.

O dispositivo Ellipta é embalado em uma bandeja com tampa
laminada.

Cada inalação de Relvar Ellipta 100/25 mcg fornece uma dose de
92/22 mcg de furoato de fluticasona e vilanterol.

Cada inalação de Relvar Ellipta 200/25 mcg fornece uma dose de
184/22 mcg de furoato de fluticasona e vilanterol.

Uso inalatório por via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 12 anos.

Composição

Cada dose contém

Relvar Ellipta 100 mcg/25 mcg:

Relvar Ellipta 200 mcg/25 mcg:

*Equivalente a 25 mcg de vilanterol.
**Lactose monoidratada e estearato de magnésio.

Superdosagem do Relvar Ellipta

Se você acidentalmente inalar uma dose maior de Relvar Ellipta
do que aquela que seu médico lhe instruiu, informe o seu médico o
mais rapidamente possível. Você pode notar que seu coração está
batendo mais rapidamente que o habitual, que você está tremendo ou
que tem dor de cabeça.

Se você tem usado doses maiores do que o indicado por um longo
período de tempo, é particularmente importante que você peça
orientação para seu médico. Isto porque grandes doses de Relvar
Ellipta podem reduzir a quantidade de hormônios esteroides
produzidos naturalmente por seu corpo.

Não há tratamento específico para overdose com o Relvar Ellipta.
No caso de superdose, o paciente deve receber tratamento auxiliar
com monitoração adequada, se necessário. Um tratamento adicional
deve ser clinicamente indicado ou conforme recomendado pelo centro
nacional de intoxicação, onde disponível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Relvar Ellipta

Informe seu médico se você está tomando, tomou recentemente ou
pode vir a tomar qualquer outro medicamento. Isto inclui
medicamentos obtidos sem prescrição.

Alguns medicamentos podem afetar a maneira como Relvar Ellipta
age, ou aumentar a possibilidade de que você apresente efeitos
colaterais. Entre eles o cetoconazol (para tratar infecções
fúngicas), os betabloqueadores que são utilizados para tratar
pressão arterial alta (ex. metoprolol), ritonavir (para tratar
infecções virais) e agonista seletivo do receptor beta₂
adrenérgico de longa ação (salmeterol).

Informe seu médico se você estiver tomando algum destes
medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Relvar Ellipta

Resultados de eficácia

Asma

Três estudos de fase III, randomizados, duplos-cegos (HZA106827,
HZA106829 e HZA106837) de diferentes durações avaliaram a segurança
e eficácia do medicamento em pacientes adultos e adolescentes com
asma persistente.

Todos os indivíduos estavam usando um CI (corticoide inalatório)
com ou sem beta₂ agonista de longa duração (LABA) por
pelo menos 12 semanas antes da visita 1. No HZA106837, todos os
pacientes apresentaram pelo menos uma exacerbação que exigiu
tratamento com corticosteroides orais no ano que antecedeu a visita
1. HZA106827 com 12 semanas de duração, avaliou a eficácia do
medicamento 100/25 mcg [n=201] e FF (furoato de fluticasona) 100
mcg [n=205] comparado com placebo [n=203], todos administrados uma
vez ao dia. HZA106829 com 24 semanas de duração, avaliou a eficácia
do medicamento 200/25 mcg [n=197] e FF 200 mcg [n=194] ambos
administrados uma vez ao dia comparado com propionato de
fluticasona (PF) 500 mcg duas vezes ao dia [n=195].

No HZA106827/HZA106829 os objetivos primários de eficácia foram
alteração do VEF₁ do baseline na visita clínica
(pré-boncodilatador e pós-dose) ao final do período de tratamento
em todos os indivíduos e a média seriada de VEF₁ ao
longo de 24 horas, pós-dose calculada em um subgrupo de indivíduos
no final do período do tratamento. O percentual de períodos de 24
horas livres de resgate durante o tratamento foi um parâmetro de
avaliação secundário. Resultados dos objetivos primários e
secundários nesses estudos estão descritos na Tabela 1.

Tabela 1 – Resultados dos objetivos de avaliação
primários e principais secundários no HZA106827 e
HZA106829:

* FF/VI = furoato de fluticasona/vilanterol.

HZA106837 foi um estudo com tratamentos de duração variável (de
um mínimo de 24 semanas para um máximo de 76 semanas com a maioria
dos pacientes tratados por pelo menos 52 semanas). No HZA106837, os
pacientes foram randomizados para receber o medicamento 100/25 mcg
[n=1009] ou FF 100 mcg [n=1010] ambos administrados uma vez ao dia.
O objetivo primário foi o tempo para a primeira exacerbação grave
da asma. Uma exacerbação grave da asma é definida como a piora do
quadro de asma exigindo o uso de corticosteroides sistêmicos por
pelo menos 3 dias ou internação hospitalar ou visita à emergência.
A alteração média do VEF₁ vale em relação ao
baseline, também foi avaliada como objetivo
secundário.

No HZA106837, o risco de apresentar uma exacerbação grave da
asma em pacientes recebendo Furoato de Fluticasona + Trifenatato de
Vilanterol (substância ativa) 100/25 mcg foi reduzido em 20%
comparado com a monoterapia de FF 100 mcg (razão de risco 0,795,
p=0,036, IC de 95% (0,642, 0,985)).

A taxa de exacerbações graves da asma por paciente por ano foi
0,19 no grupo FF 100 mcg (aproximadamente 1 em cada 5 anos) e 0,14
no grupo Furoato de Fluticasona + Trifenatato de Vilanterol
(substância ativa)100/25 mcg (aproximadamente 1 a cada 7 anos). A
razão da taxa de exacerbação para Furoato de Fluticasona +
Trifenatato de Vilanterol (substância ativa) 100/25 mcg em
comparação com FF 100 mcg foi de 0,755 (IC de 95% 0,603, 0,945).
Isto representa uma redução de 25% na taxa de exacerbação grave da
asma para os indivíduos tratados com Furoato de Fluticasona +
Trifenatato de Vilanterol (substância ativa) 100/25 mcg comparado
com FF 100 mcg (p=0,014).

O efeito broncodilatador de 24 horas do medicamento foi mantido
ao longo do período de um ano de tratamento sem evidência de perda
de eficácia (sem taquifilaxia). Furoato de Fluticasona +
Trifenatato de Vilanterol (substância ativa) 100/25 mcg demonstrou
melhora consistente de 83 mL a 95 mL no VEF₁ vale
avaliado em 12, 36 e 52 semanas e no desfecho quando comparado com
FF 100 mcg (plt;0,001 IC de 95% 52, 126 mL). Quarenta e quatro
porcento dos pacientes no grupo Furoato de Fluticasona +
Trifenatato de Vilanterol (substância ativa)100/25 mcg foram bem
controlados (ACQ7 ≤0,75) no final do tratamento comparado com 36%
dos indivíduos no grupo FF 100 mcg (plt;0,001 IC de 95% 1,23,
1,82).

Estudos em comparação à combinação salmeterol/propionato
de fluticasona

Em um estudo de 24 semanas (HZA1103091) em pacientes adultos e
adolescentes com asma persistente, ambos os medicamentos 100/25 mcg
administrado uma vez ao dia à noite e salmeterol/propionato de
fluticasona (PF) 50/250 mcg administradas duas vezes ao dia
demonstraram melhoras na função pulmonar em relação ao
baseline. Aumentos na média de VEF₁, em relação
ao baseline, de 341 mL e 377 mL (salmeterol/PF)
demonstraram uma melhora geral na função pulmonar ao longo de 24
horas para ambos os tratamentos. A diferença da média ajustada do
tratamento de 37 mL entre os grupos não foi estatisticamente
significativa (p=0,162). Para VEF₁ indivíduos no grupo
furoato fluticasona/vilanterol alcançou uma mudança média do
baseline LS de 281 mL e para o grupo do salmeterol/PF uma
mudança de 300 mL; (a diferença na média ajustada de 19 mL (IC 95%:
– 0,073, 0,034) não foi estatisticamente significativa
(p=0,485)).

Nenhum estudo comparativo versus salmeterol/PF ou outra
combinação de ICS/LABA foi conduzido para comparar apropriadamente
os efeitos nas exacerbações da asma.

Monoterapia com furoato de fluticasona

Um estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo (FFA112059) avaliou a segurança e eficácia de FF 100 mcg
uma vez ao dia [n=114] e PF 250 mcg duas vezes ao dia [n=114] em
comparação com o placebo [n=115] em pacientes adultos e
adolescentes com asma persistente. Todos os indivíduos estavam em
doses estáveis de um CI por pelo menos 4 semanas antes da visita 1
(visita de avaliação inicial) e o uso de LABAs não foi permitido
dentro das 4 semanas antecedentes à visita 1.

O objetivo primário foi avaliar a variação do VEF₁
vale (pré-broncodilatador e de pré-dose), na visita clínica de
baseline e no período final de tratamento. Alteração do
baseline na porcentagem de períodos de 24 horas livre de
resgate durante as 24 semanas de tratamento foi um objetivo
secundário. Na 24^a semana, FF e PF aumentaram o
VEF₁ vale em 146 mL (IC de 95% 36, 257 mL, p=0,009) e
145 mL (IC de 95% 33, 257 mL, p=0,011) respectivamente, comparado
com placebo. Ambos FF e PF aumentaram a porcentagem dos períodos de
24 horas livre de resgate em 14,8% (IC de 95% 6,9, 22,7, plt;0,001)
e 17,9% (IC de 95% 10,0, 25,7, plt;0,001) respectivamente em
comparação com placebo.

Estudo de Provocação com Alérgenos

O efeito broncoprotetor de Furoato de Fluticasona + Trifenatato
de Vilanterol (substância ativa) 100/25 mcg na resposta asmática
precoce e tardia ao alérgeno inalado foi avaliado em um estudo
cruzado, de quatro vias, de doses repetidas, controlado por placebo
(HZA113126) em pacientes com asma leve.

Os pacientes foram randomizados para receber o medicamento
100/25 mcg, FF 100 mcg, VI (trifenatato de vilanterol) 25 mcg ou
placebo uma vez ao dia por 21 dias, seguido por uma introdução do
alérgeno 1 hora após a dose final. O alérgeno utilizado foi ácaro
de pó domiciliar, pelo de gato, ou pólen de bétula; a seleção foi
feita com base em testes de avaliação inicial individuais. Medidas
de VEF₁ seriadas foram comparadas com os valores
pré-alérgeno realizadas após a inalação salina
(baseline).

De modo geral, os maiores efeitos sobre a resposta asmática
precoce foram observadas com o medicamento 100/25 mcg comparada com
FF 100 mcg ou VI 25 mcg isolado. Ambos (100/25 mcg) e FF 100 mcg
virtualmente aboliram a resposta asmática tardia comparado com VI
isolado. O medicamento 100/25 mcg forneceu proteção
significativamente maior contra hiperatividade brônquica induzida
por alérgeno comparada com as monoterapias de FF e VI como
avaliadas no dia 22 pela introdução de metacolina.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

O programa de desenvolvimento clínico de DPOC incluiu um estudo
randomizado e controlado de 12 semanas (HCZ113107), dois estudos de
6 meses (HZV112206, HZC112207) e dois estudos de um ano (HZC102970,
HZC102871) em pacientes com diagnóstico clínico de DPOC. Esses
estudos incluíram medidas da função pulmonar, dispneia e
exacerbações moderadas e graves.

Estudos de seis meses

HZC12206 e HZC112207 foram estudos de 24 semanas, randomizados,
duplos-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos
comparando o efeito de Furoato de Fluticasona + Trifenatato de
Vilanterol (substância ativa) com VI e FF em monoterapias e
placebo. HZC112206 avaliou a eficácia de Furoato de Fluticasona +
Trifenatato de Vilanterol (substância ativa) 50/25 mcg [n=206] e
Furoato de Fluticasona + Trifenatato de Vilanterol (substância
ativa) 100/25 mcg [n=206] comparado com FF (100 mcg [n=206]), VI
(25 mcg [n=205]) e placebo [n=207], todos administrados uma vez ao
dia. HZC112207 avaliou a eficácia do medicamento 100/25 mcg [n=204]
e 200/25 mcg [n=205] comparado com FF (100 mcg [n=204], 200
mcg [n=203]) e VI (25 mcg [n=203]) e placebo [n = 205], todos
administrados uma vez ao dia.

Todos os pacientes que participaram possuíam um histórico de
tabagismo de pelo menos 10 maços/ano; uma razão de
VEF₁/CVF pós-salbutamol de ≤ 0,70; VEF₁
pós-salbutamol de ≤70% previsto ou ter uma pontuação ≥2 (escala
0-4) na escala de dispineia do Modified Medical Research Council
(mMRC) na avaliação inicial. Na avaliação inicial, a média de
VEF₁ pós-broncodilatador foi de 42,6% e 43,6% previsto,
e a média de reversibilidade foi 15,9% e 12,0% no HZC112206 e
HZC112207, respectivamente. Os objetivos primários em ambos os
estudos foram VEF₁ média ponderada de 0 a 4 horas após a
dose no dia 168 e alteração de VEF₁ vale pré-dose no dia
169, em relação ao baseline.

Em uma análise integrada de ambos os estudos, o medicamento
100/25 mcg apresentou melhoras clinicamente significativas na
função pulmonar. No dia 169, o medicamento 100/25 mcg e VI
aumentaram VEF₁ vale em 129 mL (IC de 95%: 91, 167 mL,
plt;0,001) e 83 mL (IC de 95%:46, 121 mL, plt;0,001)
respectivamente comparado com placebo. O medicamento 100/25 mcg
aumentou VEF₁ vale em 46 mL comparado com VI (IC de
95%:8, 83 mL, p=0,017). No dia 168, o medicamento100/25 mcg e VI
aumentaram VEF₁ média avaliada ao longo de 0-4 horas em
193 mL (IC de 95%: 156, 230 mL, plt;0,001) e 145 mL (IC de 95%:
108, 181 mL, plt;0,001) respectivamente comparada com placebo. O
medicamento 100/25 mcg aumentou VEF₁ médio ao longo de
0-4 horas em 48 mL comparado com FF monoterapia (IC de 95%: 112,
184 mL, plt;0,001).

Estudos de 12 meses

HZC102970 e HZC102871 foram estudos de 52 semanas randomizados,
duplos-cegos, de grupos paralelos comparando o efeito de o
medicamento 200/25 mcg, o medicamento 100/25 mcg, o medicamento
50/25 mcg com VI 25 mcg, todos administrados uma vez ao dia, na
taxa anual de exacerbações moderada/grave em indivíduos com DPOC
com histórico de tabagismo de pelo menos 10 maços/anos e uma taxa
de VEF₁/CVF pós-salbutamol menor ou igual a 0,70 e
VEF₁ pós-salbutamol menor ou igual a 70% previsto e
histórico documentado de ≥1 exacerbação de DPOC que exigiu
antibióticos e/ou corticosteroides orais ou hospitalização nos 12
meses antes da visita 1.

O objetivo primário foi a taxa anual de exacerbações moderada e
grave. As exacerbações moderada/grave foram definidas como sintomas
agravados que exigiram tratamento com corticosteroides orais e/ou
antibióticos ou internação hospitalar. Ambos os estudos tiveram um
período inicial aberto de 4 semanas durante o qual todos os
indivíduos receberam salmeterol/PF 50/250 duas vezes ao dia para
padronizar a farmacoterapia de DPOC e estabilizar a doença antes da
randomização cega à medicação do estudo por 52 semanas. Antes do
período inicial, os indivíduos descontinuaram as medicações de DPOC
anteriores exceto broncodilatadores de curta ação.

O uso concomitante de broncodilatadores de longa ação
(beta₂ agonistas e anticolinérgicos), produtos de
combinação de ipratrópio/salbutamol, beta₂ agonistas
orais, e preparados de teofilina não foram permitidos durante o
período de tratamento. Corticosteroides orais e antibióticos foram
permitidos para o tratamento agudo de exacerbações de DPOC com
diretrizes de uso específicas. Indivíduos usaram salbutamol
conforme necessário ao longo dos estudos.

Os resultados de ambos os estudos apresentaram que o tratamento
com o medicamento 100/25 mcg uma vez ao dia resultou em uma taxa
anual menor de exacerbações de DPOC moderada/grave quando comparada
com VI e encontram-se na Tabela 2).

Tabela 2 Análise das Taxas de Exacerbação após 12 meses
de tratamento:

Em uma análise integrada de HZC102970 e HZC102871 na semana 52,
foi observada uma melhora quando comparado o medicamento 100/25 mcg
com VI 25 mcg na média ajustada de VEF₁ vale (42 mL IC
de 95%: 0,019, 0,064, plt;0,001). O efeito do broncodilatador de 24
horas de medicamento foi mantido ao longo do período de um ano
de tratamento sem evidência de perda na eficácia (ausência de
taquifilaxia).

De modo geral, entre os dois estudos combinados, 2009 (62%)
pacientes possuíam histórico de fatores de risco cardiovascular na
avaliação inicial. A incidência de fatores de risco
cardiovasculares foi semelhante entre os grupos de tratamento com
pacientes mais comumente sofrendo de hipertensão (46%), seguido por
hipercolesterolemia (29%) e diabetes mellitus (12%).

Efeitos semelhantes na redução de exacerbações moderada e grave
foram observados nesse subgrupo quando comparado com a população
geral. Em pacientes com histórico/fatores de risco
cardiovasculares, Fluticasona + Trifenatato de Vilanterol
(substância ativa) 100/25 mcg resultou em uma redução significativa
na taxa anual de exacerbações de DPOC moderada/grave comparada com
VI (média ajustada das taxas anual de 0,83 e 1,18 respectivamente,
30% de redução (IC de 95% 16,42%, plt;0,001). Melhoras também foram
vistas neste subgrupo na semana 52 quando comparou Fluticasona +
Trifenatato de Vilanterol (substância ativa)100/25 mcg com VI 25
mcg na média ajustada de VEF₁ vale (44 mL IC de 95%:
15,73 mL, p=0,003).

Estudos em comparação à combinação salmeterol/propionato
de fluticasona

Em um estudo de 12 semanas (HZC113107) em pacientes com DPOC,
ambos Fluticasona + Trifenatato de Vilanterol (substância ativa)
100/25 mcg administrado uma vez ao dia pela manhã e salmeterol/PF
50/500 mcg administrado duas vezes ao dia, demonstraram melhoras na
função pulmonar em relação ao baseline. Acréscimos à
partir do baseline VEF médio 0-24 horas de 130 mL
(Fluticasona + Trifenatato de Vilanterol (substância ativa) ) e 108
mL (PF/salmeterol) demonstraram uma melhora geral na função
pulmonar ao longo de 24 horas para ambos os tratamentos.

A diferença da média ajustada no tratamento de 22 mL (IC de 95%:
-18, 63 mL) entre os grupos não foi estatisticamente significativa
(p=0,282). A variação média ajustada do baseline no
VEF₁ no dia 85 foi de 111 mL no grupo furoato de
fluticasona/vilanterol e 88 mL no grupo salmeterol/PF, os 23 mL (IC
95%: -20, 66) de diferença entre os grupos de tratamento não foi
clinicamente e nem estatisticamente significativa (p=0,294). Nenhum
estudo comparativo versus salmeterol/PF ou outros
broncodilatadores estabelecidos foi conduzido para comparar
apropriadamente os efeitos nas exacerbações da DPOC.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O furoato de fluticasona e o trifenatato de vilanterol
representam duas classes de medicamentos (um corticosteroide
sintético e um agonista seletivo do receptor beta₂, de
ação prolongada).

Efeitos farmacodinâmicos

Furoato de fluticasona

O furoato de fluticasona é um corticosteroide sintético
trifluorado com potente atividade anti-inflamatória. Não é
conhecido o mecanismo preciso pelo qual o furoato de fluticasona
age sobre os sintomas de asma e DPOC. Os corticosteroides
comprovadamente têm um grande número de ações em vários tipos de
células (por exemplo, eosinófilos, macrófagos, linfócitos) e
mediadores (por exemplo, citocinas e quimiocinas envolvidas na
inflamação).

Trifenatato de vilanterol

O trifenatato de vilanterol é um agonista seletivo
beta₂ adrenérgico de ação prolongada (LABA).

Os efeitos farmacológicos das drogas agonistas
beta₂-adrenérgicas, incluindo trifenatato de vilanterol,
são pelo menos em parte atribuíveis à estimulação da adenilato
ciclase intracelular, a enzima que catalisa a conversão da
adenosina trifosfato (ATP) para adenosina monofosfato cíclica-3’,
5’ (AMP cíclica). Níveis aumentados de AMP cíclica causam
relaxamento da musculatura lisa brônquica e inibição da liberação
de mediadores da hipersensibilidade imediata das células,
especialmente de mastócitos.

Interações moleculares ocorrem entre corticoides e LABAs, onde
os esteroides ativam o gene do receptor beta₂,
aumentando a sensibilidade do número de receptores; e os LABAs
preparam o receptor de glicocorticoides para ativação dependente de
esteroide e melhoria da translocação nuclear celular.

Esta interações sinérgicas são refletidas na maior atividade
anti-inflamatória, que foi demonstrada in vitro e in
vivo em uma série de células inflamatórias relevantes para a
fisiopatologia da asma e DPOC. Estudos de biópsia das vias aéreas
também têm demonstrado que a sinergia entre corticoides e LABAs
ocorre em doses clínicas dos medicamentos em pacientes com
DPOC.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As biodisponibilidades absolutas do furoato de fluticasona e do
trifenatato de vilanterol, quando administrados por inalação como
Fluticasona + Trifenatato de Vilanterol (substância ativa), foram
em média de 15,2% e 27,3%, respectivamente. As biodisponibilidades
orais do furoato de fluticasona e do trifenatato de vilanterol
foram baixas, em média de 1,26% e lt; 2%, respectivamente. Dada
esta baixa biodisponibilidade oral, a exposição sistêmica ao
furoato de fluticasona e ao trifenatato de vilanterol após inalação
é principalmente devida à absorção de parte da dose inalada
entregue ao pulmão.

Distribuição

Após administração intravenosa, tanto o furoato de fluticasona
quanto o trifenatato de vilanterol são amplamente distribuídos com
volumes médios de distribuição no estado estacionário de 661 L e
165 L, respectivamente.

Tanto o furoato de fluticasona quanto o trifenatato de
vilanterol têm pequena associação com os glóbulos vermelhos. A
ligação às proteínas plasmáticas in vitro no plasma humano
do furoato de fluticasona e do trifenatato de vilanterol foi
elevada, em média gt; 99,6% e 93,9%, respectivamente. Não houve
nenhuma diminuição no grau de ligação às proteínas plasmáticas
in vitro nos indivíduos com comprometimento renal ou
hepático.

O furoato de fluticasona e o trifenatato de vilanterol são
substratos para a glicoproteína-P (P-gp); entretanto, a
administração concomitante de furoato de fluticasona/trifenatato de
vilanterol com inibidores da P-gp é considerada com pouca
probabilidade de alterar a exposição sistêmica ao furoato de
fluticasona ou ao trifenatato de vilanterol, uma vez que eles têm
moléculas bem absorvidas.

Metabolismo

Com base em dados in vitro, as principais rotas do
metabolismo tanto do furoato de fluticasona quanto do trifenatato
de vilanterol em humanos são obtidas principalmente pela
CYP3A4.

O furoato de fluticasona é metabolizado principalmente por
hidrólise do grupo de metabólitos S-fluorometil carbotioato com
atividade corticosteroide significativamente reduzida. O
trifenatato de vilanterol é metabolizado principalmente por
O-dealquilação para uma faixa de metabólitos com atividade agonista
ß1 e ß2 significativamente reduzida.

Eliminação

Após administração oral, o furoato de fluticasona foi eliminado
nos seres humanos principalmente pelo metabolismo, com metabólitos
sendo excretados quase exclusivamente nas fezes, com lt; 1% da
dose radioativa recuperada sendo eliminada na urina.

Após administração oral, o trifenatato de vilanterol foi
eliminado nos seres humanos principalmente pelo metabolismo,
seguido de excreção de metabólitos na urina e fezes de
aproximadamente 70% e 30% da dose radioativa respectivamente.

A meia vida de eliminação no plasma do trifenatato de vilanterol
após inalação da combinação furoato de fluticasona/trifenatato de
vilanterol foi em média de 2,5 horas. A meia-vida eficaz
para a acumulação de vilanterol, conforme administração por
inalação de doses repetidas de vilanterol 25 mcg é de 16 horas em
indivíduos com asma e 21,3 horas em indivíduos com DPOC.

Crianças

Em adolescentes (12 anos ou mais), não há nenhuma
modificação de dose recomendada.

Não foi estudada a farmacocinética do furoato de
fluticasona/trifenatato de vilanterol em pacientes com menos de 12
anos de idade. A segurança e a eficácia do furoato de
fluticasona/trifenatato de vilanterol em crianças com menos de 12
anos ainda não foram estabelecidas

Idosos (a partir de 65 anos)

Os efeitos da idade sobre a farmacocinética do furoato de
fluticasona e trifenatato de vilanterol foram determinados em
estudos de fase III em DPOC e asma. Não houve nenhuma evidência de
que a idade (12 a 84 anos) afete a farmacocinética do furoato de
fluticasona e trifenatato de vilanterol em indivíduos com asma. Não
houve nenhuma evidência de que a idade afete a farmacocinética do
furoato de fluticasona em indivíduos com DPOC, sendo que houve um
aumento (37%) na ASC_(0-24) do trifenatato de vilanterol
na faixa de idade observada de 41 a 84 anos.

Para um indivíduo idoso (84 anos) com baixo peso corporal (35
kg), a ASC_(0-24) do trifenatato de vilanterol é prevista
ser 35% maior do que a estimativa da população (indivíduo com DPOC
com idade de 60 anos e peso corporal de 70 kg), enquanto o
C_máx ficou inalterado. Estas diferenças não devem
apresentar relevância clínica.

Em indivíduos com asma e indivíduos com DPOC não houve
modificações recomendadas das dose.

Comprometimento renal

Um estudo de farmacologia clínica do furoato de
fluticasona/trifenatato de vilanterol mostrou que uma disfunção
renal grave (eliminação da creatinina lt; 30 mL/min) não resultou
em exposição significativamente maior ao furoato de fluticasona ou
ao trifenatato de vilanterol, ou efeitos sistêmicos mais marcados
de corticoides ou de beta₂-agonistas em comparação com
indivíduos saudáveis.

Nenhum ajuste de dosagem é necessário para pacientes com
comprometimento renal. Os efeitos da hemodiálise não foram
estudados.

Comprometimento Hepático

Após administração continuada do furoato de fluticasona/
trifenatato de vilanterol por 7 dias, houve um aumento na exposição
sistêmica do furoato de fluticasona (até três vezes, medida pela
ASC_(0–24)) em indivíduos com insuficiência hepática
(Child-Pugh A, B ou C) em comparação com indivíduos
saudáveis. O aumento da exposição sistêmica do FF (furoato de
fluticasona / trifenatato de vilanterol 200/25 mcg) em indivíduos
com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) foi
associado com uma redução média de 34% no cortisol sérico em
comparação com indivíduos saudáveis. A exposição sistêmica do
furoato de fluticasona com dose normalizada foi semelhante em
indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave
(Child-Pugh B ou C). 

Após administração contínua de furoato de fluticasona/
trifenatato de vilanterol por 7 dias, não houve nenhum aumento
significativo na exposição sistêmica ao trifenatato de vilanterol
(C_máx e ASC) em indivíduos com insuficiência hepática
leve, moderada ou grave (Child-Pugh A, B ou C).

Não houve efeitos clinicamente relevantes da combinação furoato
de fluticasona/ vilanterol nos efeitos sistêmicos beta-adrenérgicos
(frequência cardíaca ou potássio sérico) em indivíduos com
insuficiência hepática leve ou moderada (trifenatato de vilanterol,
25 mcg) ou com insuficiência hepática grave (trifenatato de
vilanterol, 12,5 mcg) em comparação com indivíduos saudáveis.

Outras populações

Em indivíduos com asma ou DPOC, as estimativas de
ASC_(0-24) de furoato de fluticasona para indivíduos do
Leste Asiático, Japão e Sudeste Asiático (12-13% de indivíduos)
foram em média de 33% a 53% superiores em comparação com outros
grupos raciais. No entanto, não havia nenhuma evidência para a
maior exposição sistêmica nessas populações a ser associada com
maior efeito sobre a excreção de cortisol urinário de 24 horas.

Em média, o C_máx do trifenatato de vilanterol é
estimado entre 220 e 287% superior e a ASC_(0-24)
comparáveis para os indivíduos de herança asiática em comparação
com indivíduos de outros grupos raciais. No entanto, não houve
nenhuma evidência de que este C_máx superior do
trifenatato de vilanterol tenha resultado em efeitos clinicamente
significativos na frequência cardíaca.

Em indivíduos com DPOC ASC_(0-24) estimada de
fluticasona para indivíduos do Oeste asiático, Japoneses e Sudoeste
asiático (12-13% dos indivíduos) houve uma média de 23% a 30% maior
comparada com indivíduos caucasianos. No entanto, não houve
evidência de uma maior exposição sistêmica nesta população estando
associada com um maior efeito em 24 horas na excreção urinária de
cortisol. Não houve efeito de raça sobre as estimativas de
parâmetros farmacocinéticos do trifenatato de vilanterol em
indivíduos com DPOC.

Sexo, peso e IMC

Não houve nenhuma evidência quanto a sexo, peso ou IMC para
influenciar a farmacocinética do furoato de fluticasona com base em
uma análise farmacocinética populacional de dados de fase III em
1.213 indivíduos com asma (712 mulheres) e 1.225 indivíduos com
DPOC (392 mulheres).

Não houve nenhuma evidência quanto a sexo, peso ou IMC para
influenciar a farmacocinética do trifenatato de vilanterol com base
em uma análise farmacocinética populacional em 856 indivíduos com
asma (500 mulheres) e 1.091 indivíduos com DPOC (340 mulheres).

Nenhum ajuste de dose é necessário com base em sexo, peso ou
índice de massa corporal (IMC).

Dados de segurança pré-clínica

Efeitos farmacológicos e toxicológicos observados com furoato de
fluticasona ou vilanterol em estudos não clínicos foram aqueles
tipicamente associados com glicocorticoides ou beta₂
agonistas. A administração de furoato de fluticasona combinada com
vilanterol não resultou em nenhuma nova toxicidade
significativa.

Carcinogênese/mutagênese

O furoato de fluticasona não foi genotóxico em uma bateria de
estudos padrões e não foi carcinogênica em estudos de inalação
vitalício de ratos ou camundongos em exposições semelhantes àquelas
doses máximas recomendadas em humanos, baseado em ASC.

Estudos de toxicidade genética indicam que vilanterol não
representa um perigo genotóxico para humanos.

Consistente com achados para outros beta₂-agonistas,
estudos de inalação vitalício com vilanterol causaram efeitos
proliferativos no trato reprodutivo de fêmeas de rato e camundongo
e na glândula pituitária de ratos.

Não houve um aumento na incidência tumoral em ratos ou
camundongos em exposições de 2 a 30 vezes, respectivamente, àquelas
doses máximas recomendadas em humanos, baseado em ASC.

Toxicologia Reprodutiva

Efeitos observados após a administração por inalação de furoato
de fluticasona em combinação com vilanterol em ratos foi semelhante
àquelas observadas com furoato de fluticasona isolado.

O furoato de fluticasona não foi teratogênico em ratos ou
coelhos, mas atrasou o desenvolvimento de ratos e causou aborto em
coelhos em doses maternalmente tóxicas. Não houve efeitos no
desenvolvimento de ratos em exposições aproximadamente 3 vezes
maiores do que as doses máximas recomendadas em humanos, baseado em
ASC.

O vilanterol não foi teratogênico em ratos. Em estudos de
inalação em ratos, vilanterol causou efeitos semelhantes aos vistos
com outros beta₂-agonistas (fenda palatina, pálpebras
abertas, fusão do esterno e mal rotação/flexão dos membros). Quando
administrado via subcutânea, não existem efeitos na exposição 84
vezes maiores do que aqueles da dose máxima recomendada em humanos,
baseado em AUC.

Nem furoato de fluticasosa ou vilanterol não apresentaram
efeitos adversos na fertilidade ou desenvolvimento em ratos pré e
pós-natal.

Cuidados de Armazenamento do Relvar Ellipta

O produto deve ser mantido em sua embalagem original, em
temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Após aberto, válido por 1 mês.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O inalador plástico Ellipta consiste de um dispositivo
cinza claro, com tampa azul e contador de dose embalados em uma
bandeja contendo dessecante. A bandeja é vedada com uma tampa
laminada destacável.

O inalador contém duas tiras de strip com 14 ou 30 doses
regularmente distribuídas, cada uma contendo pó branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Relvar Ellipta

Reg. MS: 1.0107.0299

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Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.